velikost textu
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Název v češtině:
Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Eliška Marková
Vedoucí:
PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D.
Id práce:
215848
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
25. 9. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
karnitin, transport, antivirotika, placenta
Klíčová slova v angličtině:
carnitine, transport, antiviral drug, placenta
Abstrakt:
ABSTRAKT
Univerzita Karlova
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Katedra farmakologie a toxikologie
Student/ka: Eliška Marková
Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.
Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na
transport karnitinu v placentě
Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní
přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně
důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný
optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do
placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění
kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu
těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty
je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní
membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin
nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz
(ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a
elvitegravir) nejsou schopna inhibovat funkci OCTN2 transportéru, a tím omezovat aktivní
přenos karnitinu do buněk. Pro experimenty byl využit in vitro model buněčné linie BeWo
odvozené od choriokarcinomu placenty a ex vivo model membránových vezikul z izolované
mikrovilózní membrány lidských placent odebraných po porodu.
Naše výsledky prokázali výrazný inhibiční efekt proteázových inhibitorů ritonaviru a
sachinaviru na uptake L-karnitinu u obou použitých modelů. Inhibice OCTN2 elvitegravirem a
rilpivirinem se projevila pouze u buněk a nebyla pak potvrzena na izolovaných mikrovilózních
membránách. Tato práce tak naznačuje, že pro terapii využívající proteázové inhibitory
(ritonavir a sachinavir) by bylo vhodné vzít v potaz možný deficit karnitinu, zatímco u ostatních
testovaných léčiv se jeví jejich používání v těhotenství z pohledu dostupnosti L-karnitinu
v placentě jako bezpečné.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT
Charles University
Faculty of Pharmacy in Hradec Králové
Department of Pharmacology & Toxicology
Student: Eliška Marková
Suprevisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.
Title of diploma thesis: Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport
in the placenta
Nowadays, the antiretroviral treatment of HIV-positive pregnant women is the standard
approach for restriction of transmission of HIV infection from mother to the fetus. In spite of
necessity of this pharmacotherapy, it is important to know its safety and risks. For the correct
fetal development and function of placenta it is (besides others) essential to ensure the optimal
supply of L-carnitine, the key factor for oxidation of fatty acids from mother´s blood to the
placenta and fetal blood circulation.
The deficiency of L-carnitine generally leads to significant metabolic changes in the cells and
in it usually demonstrated with cardiomyopathies and myopaties. Published studies indicate
higher incidence of cardiovascular diseases and cardiomyopathies in children born to mothers
treated with antiretroviral therapy during pregnancy. Optimal transport of carnitine into the
placental cells, is ensured due to the presence of functional transport protein OCTN2 in the
apical membrane of trophoblast. The aim of this study was to evaluate, if antiretrovirals from
groups of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (rilpivirne and efavirenz), protease
inhibitors (ritonavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir and atazanavir) and integrase inhibitors
(dolutegravir and elvitegravir) are able to inhibit OCTN2 transporter and thereby restrict the
active transfer of carnitine into the cells. In vitro model of BeWo cell line derived from
choriocarcinoma of the placenta and ex vivo model of microvillous plasma membrane vesicles
isolated from human placenta obtained after the delivery were employed.
Our results demonstrate significant inhibitory effect of protease inhibitors ritonavir and
saquinavir on the uptake of L-carnitine in both used models. The inhibitory effect of elvitegravir
and rilpivirine on the OCTN2 was demonstrated only in BeWo cells but was not confirmed on
isolated microvillous membranes. Our study indicates that possible carnitine defficit should be
considered therapeutic regimens involving protease inhibitors (mainly ritonavir and
saquinavir). On the other hand, the tested antiretroviral drugs seem to be safe from the
perspective of L-carnitine availability for placenta.
Dokumenty
Stáhnout | Dokument | Autor | Typ | Velikost |
---|---|---|---|---|
Stáhnout | Text práce | Mgr. Eliška Marková | 1.57 MB | |
Stáhnout | Abstrakt v českém jazyce | Mgr. Eliška Marková | 114 kB | |
Stáhnout | Abstrakt anglicky | Mgr. Eliška Marková | 115 kB | |
Stáhnout | Posudek vedoucího | PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. | 274 kB | |
Stáhnout | Posudek oponenta | PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. | 283 kB | |
Stáhnout | Záznam o průběhu obhajoby | 96 kB |