velikost textu

Polymerní nosiče léčiv na bázi HPMA kopolymerů usnadňující směrování do pevných nádorů a pH-řízenou aktivaci léčiva

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Polymerní nosiče léčiv na bázi HPMA kopolymerů usnadňující směrování do pevných nádorů a pH-řízenou aktivaci léčiva
Název v angličtině:
Polymer drug carries based on HPMA copolymers facilitating solid tumour drug targeting and pH-triggered activation
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Petr Chytil, Ph.D.
Id práce:
212775
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra fyzikální a makromol. chemie (31-260)
Program studia:
Chemie (N1407)
Obor studia:
Makromolekulární chemie (NMAKCHD)
Přidělovaný titul:
RNDr.
Datum obhajoby:
1. 4. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ll I 1. Souhrn disertačnípráce Úvod PouŽití polymerních nosičů protinádorových léčivpředstavuje nádorových onemocnění. slibný přístup k léčbě Konjugace cýotoxických léčiv s polymery mŮže jejich toxicitu a imunogenicitu, redukovat eliminovat nežád,oucí interakce rozpustnost, biologickou v těle, zlepšit jejich dostupnost a stabilitu (vůči působení enzymů, teploty, a prodlouŽit dobu atd.) cirkulace v krvi. Navíc polynerní nosiče léčivumožňují dopravu léčivado léčené speciÍickou tkáně a v ní řídit jeho uvolňování v terapeuticky První práce se objevily na aktivní formě. konci 70, |et20. století, od té doby byt koncept použití polymerních nosičů léčivpostupně akceptován. Zák|adní strukfura systémů za|ožených na vodorozpustných pol1rrnemích nosičích léčivse skládá ze tŤíčástí: zpolymerního nosiče, biodegradovatelné Preferovanínn způsobem připojení spojky a léčiva. léčivak polymeru je navázání prostřednictvím vhodně kovalentn í vazbou volené spojky, toto spojení uvolňování léčivav poškozené by totiž mělo umoŽnit řízení tkáni nebo v jednotlivých buňkách . Zřejměvětšina sfudovaných polymemích dosud nosičůkancerostatik byla zamýšlena jako lysosomotropní systémy, ve kterých má bý,t léčivo uvolňováno v důsledku působení nádorových buněk' Vposlední enzymů v lysosomech době byl často studován i způsob uvolňování léčiva,při kterém je hydrolytické uvolň ování léčiva řizeno změnamipH prostředí. způsobu uvolňování léčiva V případě tohoto není nezb7,tná přítomnost enzymů, léčivoby měto v důsledku poklesu pH bý uvolněno ze 7,4 (pHkrve) na 5 - 6 (pH endosomů). Příklady pH-senzitivních mezi léčivema polymerním nosičem jsou hydra zonová vazbanebo cis.akonitylová ffi: Koncept polynerních nosičů léčiv dále umoŽňuje připojení dalších molekul k polyrnemí páteři. dtiležitých Pro takovou modifikaci je možn é využítprotilátky, nebo jiné |átky, schopné peptidy specifické vazby k receptorum nádorových buněk, jako směrujících jednotek do nádoru. Bylo však také zjištěno, že i polymery směrující jednotky jsou neobsahující ,,pasivně.. akumulovány v pevných nádorech. Tento jev, na rozdí|ech mezi vlastnostm i zdiavé a maligní tkáně, je nazývánEPR za|ožený zvýšenépropustnosti efektem (efektem a zadržováni)' obecně makromolekuly, oproti nízkomolekulámím Iátkám, mohou procházetskrz stěny cévníchkapilárnormální přebýek je odstraňován tkáně;* jejich lymfatickým systémem. Vrstva endothelu kapitár ",".'.ně a vaskulafury nádorové tkáně je velmi pruchodná, proto mohou makromolekuly vnikat do této tkáně mnohem snadněji' Lymfatický systém v nádorové tkáni je navíc většinou poškozený, či docela chybějícía není schopen makromolekulámí látky odvádět, proto makromolekuly zůstávají zachyceny uvnitř nádoru. Míra pasivní akumulace velmi závisi na velikosti amolárni hmotnosti pouŽitého polymerního nosiče. EPR efekt pozorovaný pro kopolymery za\oženéna N-(2-hydroxypropy1)methakry1amidu (HPMA) Se uplatňuje odmolámí hmotnosti 2.10ag.mo1.1 a dále roste se zvyšující molární hmotností Se polymeru. Pravděpodobně nejvíce polymerních nosičů léčivje tvořeno syntetickými poly'rnery, jejichž hlavní polymemí řetězec není biodegradovatelný. Takové pol5zmery' pokud je jejich molární hmotnost vyšší než je limit renální filtrace (přibližně 5.10a g.mol-l pro HPMA kopolymery), nemohou bfi vyloučeny ztě|a, avšak hrozí jqich nežádoucí dlouhodobá akumulace v organizmu. Proto vysokomolekulární polyrrrerní nosiče léčiv, které mají zvyšovat EPR efekt, musí obsahovat biodegradovatelné spojky mezi jednotliqfmi polymernimi řetězci. Teprve pak můŽe bý zvýšeno pasivní směrování azároveřl umožněno vyloučenínosiče ztěla po splnění jeho úkolu jako léčiva.Velikost nosiče, a stejně tak i molámí hmotnost, m:ůŽe b1it také zvýšena díky použitímicelárních útvarů,tvořených samovolnou orientovanou asociací polymeru s niŽšímolární hmotností neŽ je limit renální Íiltrace.
Abstract v angličtině:
2. Summary of the PhD. Thesis Introduction The use of synthetic polymer carriers of anticancer drugs represents promising a approach to cancer therapy. Conjugation of cýotoxic drugs with polymers may reduce their toxicity and immunogenicity, eliminate undesirable body interactions, improve their solubility, bioavailability and stability (enzymatic. thermal, etc.), and prolong blood clearance' Moreover, polStmer drug carriers may enable specific delivery to the diseased tissue and controlled drug release in therapeutically active form. Since the first papers were published in the late 1970's the concept of polymer drug carrier systems has been generally accepted. In principle basic water-soluble poll,tner drug delivery systems consist of three parts: of polymer carrier, biodegradable spacer and drug. Preferably, drugs are covalently bound to the pol}mers via spacers, which enable controlled release of active drug in the target tissue or cells. Probably, most of the studied polymer carriers of cancerostatic drugs have been designed as lysosomotropic systems, where the drug could be released by enzymes rn lysosomes of tumour cells. In recent years pH-triggered hydrolytic drug release has been intensively studied. Here, the presence of enzynes is not essential, as the drug might be released in endosomes in tumour cells by the pH decrease from 7 .a @H of blood) to 5 - 6 (pH in endosomes). For example, the hyfuazone bond or cl's-aconityl group have been employed as pH-sensitive hydrolytically degradable linkages between drug and polyrner carrier. Moreover, the concept of polymer drug carriers enables attachment of other important molecules to the polymer backbone. Thus antibodies, peptides, or other moieties eňabling specific interaction with tumour cells receptors could be used as tumour-targeting devices. Nevertheless, it was shown that even polymers without any targeting moieties are "passively" accumulated in solid tumours. This phenomenon, based on differences between properties of healthy and malignant tissue, is called the EpR (enhanced permeability and retention) effect. In general, macromolecules in contrast to low- molecular-weight compoůnds can pass only partially through the capillary walls of blood vessels of normal tissue and their excess can be removed by lymphatic drainage. The I endothelial layer of the vascular capillaries in the tumoúr tissue is fenestrated and leaky so that macromolecules could extravasate much more easily inside the malignant tissue. I L2 I Moreover, the tumour lymphatic drainage system is mostly defective or even missing and thus not capable of draining away macromolecular substances; therefore. macromolecules are retained in tumours. The extent of passive accumulation of macromolecules in solid tumours strongly depends on their size and molecular weight. The EpR effect was observed for copolymers based on .n/-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HpMA) with molecular weights higher than 2'lOa and grew with increasing molecular weight of polymers. Probably most polymer drug carriers are synthetic polymers with non- biodegradable main chains. These polymers with molecular weight higher than the limit of renal filtration (approx. 5'104 for HPMA copolymers) cannot be eliminated from the body with urine and undesired long-terÍn accumulation of carriers can occur in the body. Hence, high-molecular-weight polymer drug carriers exhibiting a significant EPR effect have to contain biodegradable linkages within polymer chains in order to increase passive targeting and to allow renal elimination of the carrier from the body after fulfilling its function. The size of carriers, i.e. molecular weight, could also be increased by using micellar structures formed by self-assembly of polymers with molecular weight lower than the limit of renal filtration.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Petr Chytil, Ph.D. 11.27 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Petr Chytil, Ph.D. 1.25 MB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Petr Chytil, Ph.D. 1.21 MB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Jiří Vohlídal, CSc. 152 kB