text size

Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů

Notice: I hereby declare that I am aware that the information acquired from theses published by Charles University may not be used for commercial purposes or may not be published for educational, scientific or other creative activities as activities of person other than the author.
Title:
Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů
Titile (in english):
Design, synthesis and biological evaluation of 2,3-disubstituted pyrazines
Type:
Diploma thesis
Author:
Mgr. Marek Kerda
Supervisor:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Opponent:
PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D.
Thesis Id:
206627
Faculty:
Faculty of Pharmacy in Hradec Králové (FaF)
Department:
Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis (16-16190)
Study programm:
Pharmacy (M5206)
Study branch:
Pharmacy (FAR)
Degree granted:
Mgr.
Defence date:
01/06/2020
Defence result:
Excellent
Language:
Czech
Keywords (in czech):
antimykobakteriální; antibakteriální; antimikrobiální; cytotoxicita; pyrazin
Keywords:
antimycobacterial; antibacterial; antimicrobial; cytotoxicity; pyrazine
Abstract (in czech):
Abstrakt Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD. Řešitel: Marek Kerda Název diplomové práci: Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů Tato práce se zabývá problematikou tuberkulózy. V teoretické části jsou shrnuty základní vědomosti a poznatky o onemocnění, současná epidemiologie a léčiva, která se při její léčbě využívají. Popsány jsou i látky, které jsou momentálně v různých fázích klinických testů a mohly by se v budoucnu na léčbu tuberkulózy používat. Vyhledané informace byly využity z dostupných učebních textů a v odborných publikacích na webech PubMed a Web of Science. Jsou zde také shrnuty základní metody počítačového designu nových léčiv. V rámci praktické části práce byla věnována pozornost objevu nového inhibitoru lidské prolyl- tRNA synthetasy, který je strukturně odvozený od antituberkulotika pyrazinamidu. Byla vytvořena in silico virtuální knihovna nových potenciálních ligandů odvozených od pyrazinamidu. Následný molekulární docking do struktur lidské prolyl-tRNA synthetasy (pdb: 5VAD), do bakteriální verze enzymu (pdb: 2J3M) a vyhodnocení proběhly v programu Molecular Operating Environment (Chemical Computing Group, Canada). Z výsledků byly předurčeny některé ze základních rysů struktury s afinitou k daným enzymům. Knihovna takto vytvořených látek pomohla upřednostnit některé molekuly pro syntézu. V syntetické části bylo úspěšně připraveno 13 látek 2 mírně odlišných strukturních rysů. Bylo vyzkoušeno 5 syntetických postupů, ale pouze dva vedly k přípravě zamýšlených produktů. Výsledné látky byly následně běžnými metodami separovány do požadované čistoty. U daných látek byla potvrzena jejich totožnost pomocí vodíkové a uhlíkového spektra NMR, infračervené spektrometrie a elementární analýzy. Následně byla změřena teplota tání. Výsledné čisté produkty byly následně odeslány na testování in vitro antimykobakteriální aktivity. Vypozorované vztahy mezi strukturou a účinkem při molekulárním dockingu byly v této práci oddiskutovány. Snaha byla určit části molekul přispívající k vyšší aktivitě. Při testování in vitro antimykobakteriálního působení nebyla zjištěna výrazná aktivita u žádného derivátu. Nejvyšší aktivita na všechny testované kmeny byla 125 µg/ml, což je v porovnání se standardy velmi nízká aktivita. Bylo však vypozorováno několik vztahů struktury s účinkem. Z vypozorovaných výsledků je navrhnut další postup ve vývoji látek těchto struktur.
Abstract:
Abstract Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Supervisor: Assoc. Prof. PharmD. Jan Zitko, PhD. Author: Marek Kerda Title of diploma thesis: Design, synthesis and biological evaluation of 2,3-disubstituted pyrazines This thesis deals with problem of tuberculosis. In a theoretical part are summarized information and knowledge about tuberculosis, nowadays epidemiology and drugs used in current treatment. There are also described drugs in the different stage of clinical trials and could be used for treatment of tuberculosis in the future. Searched information were used from accessible learning materials and in articles in online databases as Web of Science and PubMed. There are also summarized basic methods of computer design of new drugs. In practical part of this thesis was focus on novel inhibitor of prolyl-tRNA synthetase, which is based on structure of pyrazinamide. There was prepared in silico virtual library of pyrazine-based new potential ligands. Related docking to the structure of human prolyl t-RNA (pdb: 5VAD) and the bacterial version of this enzyme (pdb: 2J3M) and evaluation was performed in Molecular Operating Environment (Chemical Computing Group, Canada). From the results were predicted some of the relations between structure and activity. Virtual library of the ligands helped prioritize compounds for synthesis. In a synthetical part of this thesis were prepared 13 substances with 2 slightly different structure types. There were tried 5 synthesis approaches but only 2 were successful. The final substances were separated with basic methods to the demanded purity. These compounds were confirmed by NMR spectroscopy, infrared spectroscopy and elementary analysis. After that were characterized some of the physical properties as melting point. Purified substances were submitted for the screening of in vitro antimycobacterial activity. Noticed relations between structure and activity were described in this thesis with focus on small parts of the molecules and their contribution. Results of the in vitro antimycobacterial activity didn’t show any successful derivate. Highest activity on all of the tested species of Mycobacteria was 125 µg/ml, which is really low compared to standards. Despite of this results, some of the relations between structure and activity were found. According to these results were suggested next progress in development of these structures of the compounds.
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis Mgr. Marek Kerda 2.26 MB
Download Abstract in czech Mgr. Marek Kerda 152 kB
Download Abstract in english Mgr. Marek Kerda 130 kB
Download Supervisor's review PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 126 kB
Download Opponent's review PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. 142 kB
Download Defence's report PharmDr. Radim Kučera, Ph.D. 155 kB