velikost textu

Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II
Název v angličtině:
Compounds combining pyrazinamide and p-aminosalicylic acid fragments as potential antituberculars II
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Ondřej Žák
Vedoucí:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Oponent:
Doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D.
Id práce:
204568
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
8. 11. 2018
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
antimykobakteriální; antituberkulotikum; pyrazinamid; p-aminosalicylová kyselina
Klíčová slova v angličtině:
antimycobacterial; antitubercular; pyrazinamide; p-aminosalicylic acid
Abstrakt:
Abstrakt SLOUČENINY KOMBINUJÍCÍ FRAGMENT PYRAZINAMIDU A P-AMINOSALICYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTITUBERKULOTIKA II ŽÁK ONDŘEJ Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova univerzita, Česká republika Byla připravena série nových sloučenin kombinujících pyrazinamid a kyselinu p-aminobenzoovou a testována in vitro na antimykobakteriální účinnost proti M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum a M. smegmatis. Dříve připravená kyselina 4-(5-chlorpyrazin-2-karboxamido)-2-hydroxybenzoová (R1 = OH) vykazovala antimykobakteriální aktivitu proti M. tbc a in vitro nízkou cytotoxicitu na HepG2 buňkách. Para-aminosalicylová kyselina (PAS) má významné antituberkulotické vlastnosti založené na její podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou, čímž interferuje s metabolismusmem folátů v mykobakteriích. Abychom posoudili důležitost úlohy fragmentu PAS, navrhli jsme a připravili deriváty se substitucí na fenylovém kruhu (R1). Další modifikací struktury byla náhrada 5-Cl na pyrazinovém jádru za (alkyl)aminosubstituent (JZ-OZ), který byl úspěšnou modifikací v předchozích sériích . Konečné sloučeniny byly jednoznačně popsány pomocí bodu tání, elementární analýzou, IR spektroskopií a 1H, 13C NMR spektry. Obměnou fragmentu PAS, kdy jsme odebrali nebo nahradili skupinu OH v poloze 2 benzenového kruhu, se snížila antimykobakteriální aktivita. Maskováním funkčních skupin -COOH a - OH (připravili jsme vnitřní ester), se antimykobakteriální aktivita nezměnila. Čím delší je alkylaminový řetězec na jádře pyrazinu, tím vyšší je lipofilita sloučeniny, což by mohlo ovlivnit průnik buněčnou stěnou. Nová sloučenina 2-hydroxy-4-(5-(propylamino)pyrazin-2-karboxamido)benzoová (JZ-OZ-2) prokázala nejvyšší antimykobakteriální (mikromolární) účinnost proti M.tuberculosis (MIC = 0,78 μg.ml-1 ). Důležitost fragmentu PAS a výhoda delšího alkylaminového řetězce byly potvrzeny. Vztahy mezi strukturou a aktivitou byly diskutovány.
Abstract v angličtině:
Abstract COMPOUNDS COMBINING PYRAZINAMIDE AND P-AMINOSALICYLIC ACID FRAGMENTS AS POTENTIAL ANTITUBERCULARS II ŽÁK ONDŘEJ Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Analysis, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Charles University, Czech Republic A series of new compounds combining pyrazinamide and p-aminobenzoic acid was prepared and in vitro tested for antimycobacterial activity against M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum and M. smegmatis. Previously prepared 4-(5-chloropyrazine-2-carboxamido)-2-hydroxybenzoic acid (R1 = OH) exerted micromolar activity against M.tuberculosis and low in vitro cytotoxicity in HepG2 cells. Para-Aminosalicylic acid (PAS) has significant antitubercular properties based on its resemblance to p-aminobenzoic acid and interference with the folate pathway in mycobacteria. To assess the role of the PAS fragment, we designed and prepared derivatives with modified substitution on the phenyl ring (R1). Further modification was the exchange of 5-Cl on the pyrazine core for (alkyl)amino substituent (JZ-OZ), which was a successful modification in previous series. Final compounds were described by melting point, elementary analysis, IR spectroscopy and 1H, 13C NMR. Changing the PAS fragment, when we removed or replaced the OH-group at position 2, the antimycobacterial activity decreased. By masking the functional groups - COOH and - OH (we prepared internal cyclic ester), the antimycobacterial activity did not reduce. The longer the alkylamino chain on the pyrazine core, the higher lipophilicity of the compound. This could affect the penetration through the cell membrane. New compound 2-hydroxy-4-(5-(propylamino)pyrazine-2-carboxamido)benzoic acid (JZ-OZ-2) proved the best (micromolar) activity against M. tuberculosis (MIC= 0,78 μg.ml-1 ). The importance of the PAS fragment and the advantage of the longer alkylamino chain were confirmed. Structure-activity relationships were discussed.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Ondřej Žák 1.72 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Ondřej Žák 114 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Ondřej Žák 152 kB
Stáhnout Posudek vedoucího PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 276 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. 288 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 98 kB