velikost textu

Interakce vybraných anti-HCV léčiv s placentárním OCTN2 transportním proteinem

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Interakce vybraných anti-HCV léčiv s placentárním OCTN2 transportním proteinem
Název v angličtině:
Interaction of selected anti-HCV drugs with placental OCTN2 transport protein
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Vanda Machalová
Vedoucí:
PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.
Oponent:
Mgr. Lucie Hyršová
Id práce:
203626
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
8. 2. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Mgr. Vanda Machalová Školiteľ: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Názov rigoróznej práce: Interakcie vybraných anti-HCV liečiv s placentárnym OCTN2 transportným proteínom. Cieľom tejto rigoróznej práce bolo otestovať interakciu paritapreviru a daclatasviru, s placentárnym transportérom OCTN2, ktorý sprostredkováva transport L-karnitínu ako kofaktoru procesu oxidácie mastných kyselín pre získanie dostatočnej energie na správny vnútromaternicový rast plodu. Na liečbu chronickej hepatitídy C v tehotenstve zatiaľ nie sú schválené žiadne liečivá tejto skupiny, preto testovaním ich vplyvu na transport L-karnitínu cez OCTN2 tak pomôže vytvárať obraz ohľadom ich bezpečnosti pre plod i matku. V prvej časti štúdie sa testoval transport radioaktívne značeného L-karnitínu cez monovrstvu buniek BeWo b30 v prítomnosti paritapreviru a daclatasviru a stanovila sa zároveň aj koncentrácia radioaktívne značeného L-karnitínu vo vnútri bunkovej vrstvy. V druhej časti práce sme sa zamerali na hodnotenie vplyvu prítomnosti paritapreviru a daclatasviru na génovú expresiu karnitínových transportérov OCTN1 a OCTN2 (resp. ich kódujúcich génov SLC22A4 a SLC22A5) pomocou qRT-PCR. Výsledky transportných štúdií iba naznačili možný vplyv oboch látok na transport karnitínu pomocou OCTN2, v použitom usporiadaní štúdie sme viac-menej nevideli presvedčivý štatisticky významný efekt na prestup L-karnitínu cez placentu a akumuláciu vo vrstve trofoblastu, čo by naznačovalo relatívnu bezpečnosť týchto látok z pohľadu ovplyvnenia karnitínovej homeostázy v tehotenstve. Štúdie expresie karnitínových transportérov potom odhalili nepriamu interakciu paritapreviru s SLC22A4 a SLC22A5 pri 72- hodinovej expozícii, kedy dochádza k dočasnej up-regulácii génovej expresie na oboch génoch. Na základe zistených dát možno odhadnúť bezpečnosť liečby daclatasvirom aj paritaprevirom počas tehotenstva s ohľadom vychytávania L-karnitínu v placente, keďže neznižujú množstvo tohto kofaktoru pre oxidáciu mastných kyselín, ktorá je nevyhnutná pre zdravý vývoj plodu a predchádzanie komplikácii u matky v tehotenstve. Kľúčové slová Hepatitída C; paritaprevir; daclatasvir; L-karnitín; OCTN2 transportér; bunky BeWo b30
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Mgr. Vanda Machalová Supervisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of rigorous thesis: Interaction of selected anti-HCV drugs with placental OCTN2 transport protein. The aim of this rigorous work was to test the interaction of paritaprevir and daclatasvir with the placental OCTN2 transporter, which ensures the transport of L-carnitine as a cofactor of the fatty acid oxidation process to obtain sufficient energy for correct intra-arterial fusion growth. No drugs in this group have been approved for the treatment of chronic hepatitis C in pregnancy, therefore examining their effect on the transport of L-carnitine via OCTN2 can create certain image concerning to the fetal and maternal safety. In the first part of my thesis the transport and accumulation of radioactively labeled L- carnitine via monolayers of BeWo b30 cells in the presence of paritaprevir and daclatasvir was assayed and the concentration of radiolabeled L-carnitine inside the cell layer. In the second part of my thesis we focused on the evaluation of the presence of paritaprevir and daclatasvir on its gene expression of the OCTN1 and OCTN2 carnitine transporters (or their coding genes SLC22A4 and SLC22A5) by qRT-PCR. The results of the transport studies only suggested potential effects of both substances on the transport of carnitine by OCTN2, we did not see a more convincing statistically significant effect on the transfer of L-carnitine across the placenta and accumulation in the trophoblast layer, indicating the relative safety of these substances from the point of view effects of carnitine homeostasis in pregnancy. Expression studies of the carnitine transporters then revealed an indirect interaction of paritaprevir with SLC22A4 and SLC22A5 at 72-hour exposure, which temporarily upregulated gene expression on both genes. Based on data available, the safety of daclatasvir and paritaprevir during pregnancy with regard to L- carnitine in the placenta can be estimated as they do not reduce the amount of this cofactor for the fatty acid oxidation that is essential for healthy fetal development and prevention of maternal complications during pregnancy. Keywords Hepatitis C; paritaprevir; daclatasvir; L-carnitine; OCTN2 transporter; BeWo b30 cells
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Vanda Machalová 2.69 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Vanda Machalová 266 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Vanda Machalová 258 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Lucie Hyršová 276 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 161 kB