velikost textu

Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Název v češtině:
Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Eliška Marková
Vedoucí:
PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D.
Id práce:
199145
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
4. 6. 2019
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
karnitin, transport, antivirotika, placenta
Klíčová slova v angličtině:
carnitine, transport, antiviral drug, placenta
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Eliška Marková Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz (ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a elvitegravir) nejsou schopna inhibovat funkci OCTN2 transportéru, a tím omezovat aktivní přenos karnitinu do buněk. Pro experimenty byl využit in vitro model buněčné linie BeWo odvozené od choriokarcinomu placenty a ex vivo model membránových vezikul z izolované mikrovilózní membrány lidských placent odebraných po porodu. Naše výsledky prokázali výrazný inhibiční efekt proteázových inhibitorů ritonaviru a sachinaviru na uptake L-karnitinu u obou použitých modelů. Inhibice OCTN2 elvitegravirem a rilpivirinem se projevila pouze u buněk a nebyla pak potvrzena na izolovaných mikrovilózních membránách. Tato práce tak naznačuje, že pro terapii využívající proteázové inhibitory (ritonavir a sachinavir) by bylo vhodné vzít v potaz možný deficit karnitinu, zatímco u ostatních testovaných léčiv se jeví jejich používání v těhotenství z pohledu dostupnosti L-karnitinu v placentě jako bezpečné.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Eliška Marková Suprevisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of diploma thesis: Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta Nowadays, the antiretroviral treatment of HIV-positive pregnant women is the standard approach for restriction of transmission of HIV infection from mother to the fetus. In spite of necessity of this pharmacotherapy, it is important to know its safety and risks. For the correct fetal development and function of placenta it is (besides others) essential to ensure the optimal supply of L-carnitine, the key factor for oxidation of fatty acids from mother´s blood to the placenta and fetal blood circulation. The deficiency of L-carnitine generally leads to significant metabolic changes in the cells and in it usually demonstrated with cardiomyopathies and myopaties. Published studies indicate higher incidence of cardiovascular diseases and cardiomyopathies in children born to mothers treated with antiretroviral therapy during pregnancy. Optimal transport of carnitine into the placental cells, is ensured due to the presence of functional transport protein OCTN2 in the apical membrane of trophoblast. The aim of this study was to evaluate, if antiretrovirals from groups of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (rilpivirne and efavirenz), protease inhibitors (ritonavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir and atazanavir) and integrase inhibitors (dolutegravir and elvitegravir) are able to inhibit OCTN2 transporter and thereby restrict the active transfer of carnitine into the cells. In vitro model of BeWo cell line derived from choriocarcinoma of the placenta and ex vivo model of microvillous plasma membrane vesicles isolated from human placenta obtained after the delivery were employed. Our results demonstrate significant inhibitory effect of protease inhibitors ritonavir and saquinavir on the uptake of L-carnitine in both used models. The inhibitory effect of elvitegravir and rilpivirine on the OCTN2 was demonstrated only in BeWo cells but was not confirmed on isolated microvillous membranes. Our study indicates that possible carnitine defficit should be considered therapeutic regimens involving protease inhibitors (mainly ritonavir and saquinavir). On the other hand, the tested antiretroviral drugs seem to be safe from the perspective of L-carnitine availability for placenta.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Eliška Marková 1.57 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Eliška Marková 114 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Eliška Marková 115 kB
Stáhnout Posudek vedoucího PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. 274 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. 283 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc. 152 kB