velikost textu

Studium metabolismu rostlinného karcinogenu aristolochové kyseliny I

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Studium metabolismu rostlinného karcinogenu aristolochové kyseliny I
Název v angličtině:
Study on metabolism of plant carcinogen aristolochic acid I
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Bc. Alena Hudecová
Vedoucí:
prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc.
Oponent:
prof. MUDr. Tomáš Eckschlager, CSc.
Id práce:
198234
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra biochemie (31-250)
Program studia:
Biochemie (N1406)
Obor studia:
Biochemie (NBIOD)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
21. 5. 2019
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Aristolochové kyseliny (AA) jsou přírodní látky obsažené v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Tyto rostlinné alkaloidy vykazují nefrotoxické účinky a jsou prokázatelnými lidskými karcinogeny. Extrakt z rostlin podražcovitých obsahuje různé druhy látek, mezi které se řadí i aristolochové kyseliny. Majoritně jsou zastoupeny aristolochová kyselina I (AAI) a aristolochová kyselina II (AAII). S aristolochovými kyselinami jsou spojovány dvě onemocnění. Jedná se o nefropatii vyvolanou aristolochovými kyselinami (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN) dříve nazývanou jako nefropatie vyvolaná čínskými bylinami (Chinese Herbs Nephropathy, CHN) a o balkánskou endemickou nefropatii (Balkan Endemic Nephropathy, BEN). Obě choroby jsou doprovázeny selháním ledvin a tvorbou nádorů v urotheliální tkáni, které vznikají vlivem působení AA. Nicméně nedochází ke stejným klinickým projevům u obou onemocnění. To je nejspíše zapříčiněno různou variabilitou enzymů, které se účastní biotransformace AA, ale také na dávkách podání AA. V organismu podléhají AA aktivačnímu a/nebo detoxikačnímu metabolismu. Tato diplomová práce je věnována sledování aktivačního metabolismu AAI, přesněji, objasnění tvorby redukčních metabolitů AAI. Redukce AAI, je aktivační dráhou této sloučeniny, která je zodpovědná za iniciaci jejího genotoxického účinku. Během této reakce dochází k enzymové redukci AAI na cyklický acylnitreniový ion, který je schopen se vázat na exocyklické aminoskupiny adeninu a guaninu v DNA, který je finálně přeměňován na aristolaktam. Adukt v DNA tvořený AAI, který byl nejčastěji detekován u pacientů trpících AAN a BEN je 7-(deoxyadenosin-N6-yl)-aristolaktam I (dA-AAI). Způsobuje charakteristické mutační transverze ATàTA (např. v genu TP53). NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa a cytochromy P450 1A1 a 1A2 jsou hlavními enzymy redukujícími AAI na N-hydroxyaristolaktam I, acylnitreniový ion, konečný redukční metabolit AAI aristolaktam I a tvoří adukty dA-AAI. Předkládaná diplomová práce se zabývá studiem redukčního metabolismu AAI, který byl zkoumán za použití experimentálního modelu laboratorního potkana, kterému byly podány AAI, AAII a směs těchto kyselin. Redukční metabolismus AAI byl sledován in vitro a in vivo metodou HPLC a hmotnostní spektrometrií. Dále byly sledovány adukty AA s DNA, které se tvoří redukční drahou biotransformace AA. Klíčová slova: Aristolochové kyseliny, Balkánská endemická nefropatie, Nefropatie vyvoláná aristolochovými kyselinami, metabolismus aristolochové kyseliny I
Abstract v angličtině:
Abstract Aristolochic acids (AA) are natural compounds present in plant species of Aristolochiaceae. These plant alkaloids exhibit nephrotoxic effects and are human carcinogens. The extract of plants species Aristolochiaceae contains various kinds of substances, including aristolochic acids. Aristolochic acid I (AAI) and aristolochic acid II (AAII) are mainly present. AA compounds are associated with two diseases, Aristolochic Acid Nephropathy (ANN), previously known as Chinese Herbs Nephropathy (CHN) and Balkan Endemic Nephropathy (BEN). Both these diseases are accompanied by renal failure and the formation of tumors in urothelial tissue, which are caused by AA. However, the same clinical manifestations do not occur in both diseases. This is propably due to the variability in enzymes involved in AA biotransformation, but also depends on AA doses. In organisms, AA are metabolized by activation and/or detoxification reactions. These thesis is directed on the activating metabolism of AAI, precisely to clarify the formation of reducing metabolites of AAI. Reduction of AAI is the activation pathway responsible for the genotoxic effect of AAI. During this reaction AAI is enzymatically reduced to the cyclic acylnitrenium ion that is capable of binding to the exocyclic amino groups of adenine and guanine in DNA and finally to form aristolaktam. The most abundant DNA adduct detected in AAN and BEN patients is 7-(deoxyadenosin-N6-yl)-aristolactam I (dA-AAI) which causes characteristic AT®TA transversion mutations (e.g. in TP53 gene). NAD(P)H:quinone oxidoreductase and cytochromes P450 1A1 and 1A2 are the major enzymes reducing AAI to N- hydroxyaristolactam I, the acylnitrenium ion forming dA-AAI adducts, and the final reductive metabolite aristolactam I. Here, we investigated formation of the reductive intermediates of AAI, the end reduction product aristolactam I and AAI-DNA adducts in vitro and in rats in vivo. Key words: Aristolochic acids, Balkan endemic nephropathy, Aristolochic acid Nephropathy, metabolism of aristolochic acid I
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Bc. Alena Hudecová 4.21 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Bc. Alena Hudecová 84 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Bc. Alena Hudecová 65 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 249 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Tomáš Eckschlager, CSc. 358 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Petr Hodek, CSc. 154 kB