velikost textu

Studium vlivu vybraných inhibitorů proteinkináz na lékovou rezistenci zprostředkovanou cytochromy P450

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Studium vlivu vybraných inhibitorů proteinkináz na lékovou rezistenci zprostředkovanou cytochromy P450
Název v angličtině:
Study on impact of selected protein kinase inhibitors on drug resistance mediated by cytochromes P450
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Adéla Janoušková
Vedoucí:
RNDr. Jakub Hofman, Ph.D.
Oponent:
Mgr. Eva Novotná, Ph.D.
Id práce:
194031
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
5. 6. 2019
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
inhibitory proteinkináz, cytochromy P450, léková rezistence, kombinační terapie
Klíčová slova v angličtině:
protein kinase inhibitors, cytochromes P450, drug resistance, combination therapy
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Adéla Janoušková Školitel: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Studium vlivu vybraných inhibitorů proteinkináz na lékovou rezistenci zprostředkovanou cytochromy P450 Farmakokinetická léková rezistence často vede k selhání protinádorové léčby. Jedním z mechanizmů je zvýšený eflux léčiv z nádorových buněk, přičemž některé studie naznačují, že dalším mechanizmem by mohlo být zvýšené odbourávání léčiv na neaktivní metabolit. Cílem této práce bylo definovat možnou roli enzymů CYP3A4 a CYP2C8 ve fenoménu farmakokinetické rezistence a prozkoumat možnosti jejího ovlivnění novými cílenými léčivy. V první části jsme využili MTT proliferační metodu spolu s HepG2 buňkami stabilně transdukovanými příslušnými lidskými enzymy a prokázali signifikantní účast CYP3A4 na rezistenci vůči docetaxelu. V navazující části jsme pomocí komerčního kitu zkoumali inhibiční účinky čtyř vybraných inhibitorů tyrozinkináz vůči enzymu CYP3A4 v intaktních buňkách. Kobimetinib a dabrafenib vykazovaly signifikantní inhibiční aktivitu, zatímco osimertinib a brivanib nikoliv. V závěrečné části jsme pomocí MTT testu demonstrovali schopnost prvních dvou zmíněných léčiv modulovat rezistenci k docetaxelu, jež je zprostředkována enzymem CYP3A4. Naše výsledky mohou sloužit jako cenný podklad pro pochopení role biotransformačních enzymů ve fenoménu lékové rezistence. Výsledky kombinačních experimentů poukazují na synergický efekt studovaných látek, čehož by eventuálně mohlo být využito v protinádorové terapii.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Adéla Janoušková Supervisor: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study on impact of selected protein kinase inhibitors on drug resistance mediated by cytochromes P450 Pharmacokinetic drug resistance often leads to failure of an anticancer therapy. One of the mechanisms is increased efflux of drugs from tumour cells, whereas some studies suggest that increased drug conversion to an inactive metabolite might be another contributing mechanism. The aim of this work was to define the possible role of CYP3A4 and CYP2C8 enzymes in the phenomenon of pharmacokinetic resistance and to investigate the possibility of its modulation by new targeted drugs. In the first part, we used the MTT proliferation method together with HepG2 cells stably transduced with particular human enzymes and demonstrated significant involvement of CYP3A4 in docetaxel resistance. In the following part, we examined the inhibitory effects of four selected tyrosine kinase inhibitors on the CYP3A4 activity in intact cells using a commercial kit. Cobimetinib and dabrafenib showed significant inhibitory activity, while osimertinib and brivanib did not. In the final part, we demonstrated the ability of the first two mentioned drugs to modulate resistance to docetaxel mediated by CYP3A4 using the MTT assay. Our results might be used as a valuable basis for understanding the role of biotransformation enzymes in the drug resistance phenomenon. The results of the combination experiments point to the synergistic effect of the studied compounds, which could possibly be used in antitumour therapy.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Adéla Janoušková 1.76 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Adéla Janoušková 107 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Adéla Janoušková 105 kB
Stáhnout Posudek vedoucího RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. 199 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Eva Novotná, Ph.D. 102 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc. 152 kB