velikost textu

Metabolismus flubendazolu v lidských jaterních subcelulárních frakcích

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Metabolismus flubendazolu v lidských jaterních subcelulárních frakcích
Název v angličtině:
Metabolism of flubendazole in human liver subcellular fractions
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Jana Holubová
Vedoucí:
Prof.RNDr. Lenka Skálová, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Ivan Vokřál, Ph.D.
Id práce:
194025
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra biochemických věd (16-16160)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
5. 6. 2019
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Jana Holubová Školitel: prof. RNDr. Lenka Skálová, Ph.D. Název diplomové práce: Metabolismus flubendazolu v lidských jaterních subcelulárních frakcích Flubendazol (FLU), benzimidazolové anthelmintikum s širokým spektrem účinku a nízkou toxicitou, se již dlouho používá ve veterinární i humánní medicíně. Vzhledem k jeho mechanismu účinku, který je založen na specifické vazbě na tubulin, je nyní FLU považován za slibné protinádorové léčivo. Nemáme však dostatek informací o jeho biotransformaci u člověka. V této práci byly použity jaterní subcelulární frakce 12 pacientů (6 mužů a 6 žen) ke studiu stereospecificity, buněčné lokalizace, preference koenzymu a možných inter- individuálních nebo pohlavních rozdílů při redukci FLU. Dále bylo hodnoceno riziko interakce FLU s jinými léčivy. Výsledky ukázaly, že FLU je redukován zejména v cytosolu a preferovaným koenzymem je NADPH. Redukce karbonylu FLU byla prokázána jako striktně stereospecifická a karbonylreduktasa 1 byla identifikována jako hlavní enzym redukce FLU v lidských játrech. Vyšší redukce FLU a vyšší hodnota relativní exprese karbonylreduktasy 1 byla prokázána u mužů než u žen, ale celková inter- individuální variabilita byla relativně nízká. Jaterní vnitřní clearance FLU je velmi nízká a FLU nemá vliv na redukci karbonylu doxorubicinu v játrech ani v nádorových buňkách. Z těchto důvodů nejsou očekávány interakce FLU s jinými léčivy obsahující karbonylovou skupinu. Získané výsledky demonstrují bezpečnost použití FLU u člověka a podporují zavedení nové indikace FLU pro léčbu rakoviny.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Jana Holubová Supervisor: prof. RNDr. Lenka Skálová, Ph.D. Title of diploma thesis: Metabolism of flubendazole in human liver subcellular fractions Flubendazole (FLU), a benzimidazole anthelmintic drug with a broad spectrum of activity and low toxicity has been used in veterinary as well as human medicine for a long time. Owing its mechanism of action, based on the specific binding to tubulin, FLU is now considered a promising anti‐cancer agent. However, we do not have enough information about its biotransformation in human. In our project, subcellular fractions from the liver of 12 human patients (6 males and 6 females) were used to study the stereospecificity, cellular localization, coenzyme preference and possible inter-individual or sex differences in FLU reduction. In addition, the risk of FLU interaction with other drugs was evaluated. Results showed that FLU is predominantly reduced in cytosol and the NADPH coenzyme is preferred. The strict stereospecificity of FLU carbonyl reduction was proven and carbonyl reductase 1 was identified as the main enzyme of FLU reduction in the human liver. A higher reduction of FLU and a higher level of carbonyl reductase 1 protein was found in males than in females, but overall inter-individual variability was relatively low. Hepatic intrinsic clearance of FLU is very low, and FLU had no effect on doxorubicin carbonyl reduction in the liver and in cancer cells. For these reasons, interactions of FLU with other carbonyl bearing drugs are not expected. The obtained results demonstrate the safety of FLU use in human and support FLU repurposing for cancer treatment.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jana Holubová 1.12 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jana Holubová 68 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jana Holubová 108 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.RNDr. Lenka Skálová, Ph.D. 270 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Ivan Vokřál, Ph.D. 106 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. 152 kB