velikost textu

Preparation and evaluation of potential drugs inhibiting mitochondrial enzymes

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Preparation and evaluation of potential drugs inhibiting mitochondrial enzymes
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Ondřej Benek
Vedoucí:
Doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D.
Oponenti:
prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc.
Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D.
Id práce:
189264
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
6. 3. 2017
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Příprava a testování potenciálních léčiv inhibujících mitochondriální enzymy Anotace v českém jazyce Alzheimerova nemoc (AD) je celosvětově nejběžnější příčinou stařecké demence. Přes intenzivní výzkum se zatím nepodařilo odhalit mechanismus vzniku tohoto onemocnění, a proto pro něj neexistuje kauzální léčba. Přestože je etiologie AD neznámá, víme, že peptid beta-amyloid (Aβ) hraje důležitou role v jejím rozvoji. Původní teorie amyloidní kaskády předpokládala, že extracelulární amyloidní plaky jsou zodpovědné za toxické působní Aβ. Tato teorie byla později upravena na základě nových poznatků, která naznačují, že za toxicitu jsou zodpovědné zejména rozpustné oligomerní formy Aβ a jejich působení uvnitř buněk. Důležitou roli v patofyziologie AD má také poškození mitochondrií. Aβ byl detekován uvnitř mitochondrií, kde přímo interaguje s několika mitochondriálními proteiny. Interakce s Aβ ovlivňuje funkci těchto enzymů, což poškozuje mitochondrie a v konečném důsledku může vést k rozvoji AD. Základem pro experimentální část této práce bylo sepsání literární rešerše, shrnující současné poznatky o mitochondriálních enzymech interagujících s Aβ, za účelem nalézt potenciální cíle pro terapii AD. Následně byla věnována pozornost zejména mitochondriálnímu enzymu ABAD, který se jevil jako velmi vhodný cíl pro farmakoterapii. Cílem experimentální práce byl design, syntéza a testování nových sloučenin ovlivňujících mitochondriální enzymy, které se účastní rozvoje AD (např. ABAD nebo monoaminooxidasa). Za tímto účelem byly využity dva různé přístupy k designu nových sloučenin: klasický ‘‘jedna molekula – jeden cíl’’ a novější ‘‘multitarget-directed ligand’’ (MTDL) strategie. Sloučeniny navržené systémem MTDL by měly současně ovlivňovat více patologických procesů podílejících se na rozvoji AD. Celkem bylo v rámci této práce připraveno více jak sto nových potenciálních inhibitorů ABAD a sedm MTDL sloučenin inhibujících současně cholinesterasy a monoaminooxidasu. Několik sloučenin vykázalo při in vitro testování slibnou aktivitu a mohou tak posloužit jako strukturní základ pro další výzkum a vývoj léčiv v oblasti AD. Klíčová slova Alzheimerova nemoc, amyloid-beta peptid, amyloid vázající alkohol dehydrogenasa, benzothiazol, chemická syntéza, design léčiv, enzymová inhibice, frentizol, mitochondriální dysfunkce, multitarget-directed ligands.
Abstract v angličtině:
Preparation and evaluation of potential drugs inhibiting mitochondrial enzymes Summary in English Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of senile dementia worldwide. Despite being subject to intensive research, the pathogenic mechanisms of AD are still not fully understood and consequently an effective treatment is yet to be developed. Although the aetiology of AD is still unknown, a build-up of amyloid-beta peptide (Aβ) is considered to play an important role in disease progression. The original amyloid cascade hypothesis proposed that insoluble extracellular plaques were responsible for the majority of Aβ toxicity. This hypothesis has since been refined, as recent data indicates that soluble intracellular oligomers are now responsible for the majority of Aβ induced toxic effects. The mitochondrial dysfunction also plays an important role in the pathophysiology of AD. Aβ was detected inside mitochondria and several mitochondrial proteins were found to interact directly with Aβ. Such interactions can affect a protein’s function and cause damage to the mitochondria, which finally results in progression of AD. The background for the experimental part of this dissertation thesis was literature review summarizing current knowledge on mitochondrial proteins directly interacting with Aβ in order to identify potential drug targets for AD treatment. A deeper look was taken on mitochondrial enzyme Aβ binding alcohol dehydrogenase (ABAD), which appeared to be the most promising drug target. The aim of the experimental work was design, synthesis and evaluation of novel compounds targeting the mitochondrial enzymes connected to AD pathophysiology (e.g. ABAD or monoamine oxidase). For this purpose were employed two different paradigms: the classical ‘‘one-target one- compound’’ and the innovative ‘‘multitarget-directed ligand’’ (MTDL) strategy. Compounds designed according to MTDL approach should be able to intervene simultaneously in the different pathological events underlying the aetiology of AD. Together, more than one hundred potential ABAD inhibitors and seven MTDLs targeting monoamine oxidase and cholinesterases were designed and synthesized. Several of these compounds showed promising in vitro activity and as such present structural leads for further anti-AD drug research and development. Keywords Alzheimer's disease (AD), amyloid-beta peptide (Aβ), Aβ binding alcohol dehydrogenase (ABAD), benzothiazole, chemical synthesis, drug design, enzyme inhibition, frentizole, mitochondrial dysfunction, multitarget-directed ligands (MTDLs).
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Ondřej Benek 3.21 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Ondřej Benek 125 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Ondřej Benek 110 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D. 81 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. 402 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. 290 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 288 kB