velikost textu

Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika. (příprava a studium biologických vlastností)

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika. (příprava a studium biologických vlastností)
Název v angličtině:
Derivatives of pyrazinecarboxylic acid as potential antituberculotics (synthesis and biological evaluation)
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Barbora Servusová
Vedoucí:
Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D.
Oponenti:
Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D.
doc. PharmDr. Ivan Malík, Ph.D.
Konzultant:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Id práce:
187818
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
6. 3. 2017
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Mgr. Barbora Vaňásková Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název disertační práce: Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Disertační práce se zabývá hledáním potenciálních antituberkulotik odvozených od pyrazinkarboxylové kyseliny. Součástí práce je teoretická část, ve které je nastíněna problematika tuberkulózy, faktory ztěžující efektivní léčbu onemocnění (vývoj rezistence a koinfekce HIV) a současné terapeutické postupy. Samostatná kapitola je věnována složení mykobakteriální buněčné stěny. Dále je uveden stručný přehled používaných antituberkulotik první a druhé linie, léčiv nově zavedených do klinické praxe a slibných derivátů v různých fázích preklinického a klinického hodnocení. Zvláštní pozornost je věnována pyrazinamidu, přehledu současných teorií mechanismu účinku tohoto antituberkulotika první linie a specifickému cíli pyrazinkarboxylové kyseliny, tj. ribosomálnímu proteinu S1. Pro úplnost je uveden přehled derivátů pyrazinamidu s antimykobakteriální aktivitou publikovaných od roku 2011 (mimo sloučeniny publikované pracovní skupinou prof. Doležala). Vlastní praktická část se zabývá přípravou a hodnocením biologické aktivity derivátů pyrazinkarboxylové kyseliny. Konkrétně bylo připraveno 123 derivátů (z toho 111 autorkou disertační práce). V rámci první části se jednalo o N-benzyl či N-fenylpyrazin-2-karboxamidy (53 látek). Zbývajících 70 sloučenin patřilo k alkylamino, fenylalkylamino a cykloalkylamino derivátům pyrazinamidu, N-fenylpyrazin-2-karboxamidu, N-(2-chlorfenyl)pyrazin-2-karbox-amidu a N-benzyl- pyrazin-2-karboxamidu. Převážně se jednalo o polohové isomery 5 a 6, v případě alkylamino derivátů N-benzylpyrazin-2-karboxamidu i 3-isomery. Všechny připravené látky byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu vůči Mycobacterium tuberculosis H37Rv a třem kmenům atypických mykobakterií – M. kansasii a dvěma kmenům M. avium. Ve všech připravených sériích byly pozorovány látky s vynikající in vitro aktivitou vůči Mycobacterium tuberculosis H37Rv (MIC = 1,56 – 3,13 μg/ml, tj. 5 – 10 μmol/l) srovnatelnou s INH (MIC = 0,2 – 1,56 μg/ml, tj. 1,5 – 11 μmol/l) či výrazně převyšující aktivitu PZA (MIC = 6,25 – 12,5 μg/ml, tj. 51 – 102 μmol/l). Část látek též vykázala aktivitu vůči atypickým mykobakteriím. Na základě získaných dat byly studovány vztahy mezi strukturou a biologickou aktivitou. U všech látek byla dále testována antibakteriální a antifungální aktivita, u části látek pak aktivita herbicidní či antivirová. Pouze látky ze skupiny cykloalkylamino derivátů vykázaly aktivitu vůči Gram- pozitivním bakteriím srovnatelnou s použitými standardy. Žádná z látek nevykázala antifungální aktivitu či aktivitu vůči testovaným Gram-negativním bakteriálním kmenům. Až na několik výjimek nebyla pozorována významná antivirová a herbicidní aktivita. Některé sloučeniny byly dále studovány z hlediska vlivu na syntézu esenciálních složek mykobakteriální buněčné stěny, tj. jako potenciální inhibitory synthasy mastných kyselin I či enoyl-ACP reduktázy. Tento mechanismus účinku nicméně nebyl prokázán.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy v Hradci Králové Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate: Mgr. Barbora Vaňásková Supervisor: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Derivatives of pyrazinecarboxylic acid as potential antituberculotics (synthesis and biological evaluation) This doctoral thesis deals with searching for potential antituberculotic drugs derived from pyrazinecarboxylic acid. Thesis contains theoretical part, in which problematics of tuberculosis, factors hindering the effectiveness of treatment (development of resistance and HIV coinfection) and current therapeutic practice are outlined. An individual chapter is devoted to the composition of the mycobacterial cell wall. A brief overview of first-line and second-line antituberculars as well as drugs newly introduced into the clinical practice and promising derivatives in various phases of preclinical and clinical trials is further stated. Special attention is dedicated to pyrazinamide, current theories dealing with mechanism of action of this first-line antituberculotic drug and to ribosomal protein S1, a specific target of pyrazinecarboxylic acid. A summary of pyrazinamide derivatives with antimycobacterial activity published since 2011 is listed for completeness. Derivatives prepared by working group of professor Doležal were omitted. The practical part of this thesis describes synthesis and biological evaluation of 123 derivatives (111 synthesised by author of the thesis) of pyrazinecarboxylic acid. First series includes 53 derivatives of N-benzyl or N-phenylpyrazine-2-carboxamides. Remaining 70 compounds belong mainly to 5- or 6- alkylamino, phenylalkylamino and cycloalkylamino derivatives of pyrazinamide, N-phenylpyrazine-2- carboxamide, N-(2-chlorophenyl)pyrazine-2-carboxamide and N-benzyl-pyrazine-2-carboxamide. In the case of N-benzylpyrazine-2-carboxamides, the 3-alkyalamino isomers were prepared as well. All prepared compounds were screened for in vitro antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv and atypical mycobacteria – M. kansasii and two strains of M. avium. Compounds with excellent in vitro activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv were reported in all prepared series. The activity of these derivatives (MIC = 1,56 – 3,13 µg/ml, i.e. 5 – 10 µmol/l) was comparable to INH (MIC = 0,2 – 1,56 µg/ml, i.e. 1,5 – 11 µmol/l) or significantly exceeding the activity of PZA (MIC = 6,25 – 12,5 µg/ml, i.e. 51 – 102 µmol/l). Few compounds were active against atypical mycobacteria. Main structure-activity relationships are discussed. All compounds were additionally tested for their antibacterial and antifungal activity. Some of the compounds were tested for herbicidal and antiviral activity as well. Only some cycloalkylamino derivatives possessed activity against Gram-positive bacteria comparable to used standards. None of the tested compounds exerted antifungal activity or activity against Gram-negative bacteria. With few exceptions, no significant antiviral and herbicidal activity was observed. The influence of selected compounds on synthesis of essential mycobacterial cell wall components was further evaluated. Nevertheless the proposed mechanism of action – inhibition of fatty acid synthase I or enoyl-ACP reductase was not confirmed.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Barbora Servusová 38.75 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Barbora Servusová 124 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Barbora Servusová 124 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 150 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. 139 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. PharmDr. Ivan Malík, Ph.D. 139 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 285 kB