velikost textu

Metabolismus inhibitoru tyrosinkinas lenvatinibu jako protinádorového léčiva s cílenými účinky

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Metabolismus inhibitoru tyrosinkinas lenvatinibu jako protinádorového léčiva s cílenými účinky
Název v angličtině:
Metabolism of an inhibitor of tyrosine kinase lenvatinib as the anticancer drug with targeting effects
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Katarína Vavrová
Vedoucí:
prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc.
Oponent:
Mgr. Božena Kubíčková
Id práce:
185377
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra biochemie (31-250)
Program studia:
Biochemie (N1406)
Obor studia:
Biochemie (NBIOD)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
21. 5. 2018
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
inhibitory tyrosinkinas, lenvatinib, nádory štítné žlázy, O-desmethyllenvatinib, N-descyklopropyllenvatinib, N-oxid lenvatinibu, cytochrom P450, aldehydoxidasa
Klíčová slova v angličtině:
tyrosine kinase inhibitors, lenvatinib, thyroid tumors, O-desmethyllenvatinib, N-descyclopropyllenvatinib, lenvatinib N-oxide, cytochrome P450, aldehydoxidase
Abstrakt:
Abstrakt Lenvatinib je orálně podávané protinádorové léčivo, jež patří do skupiny inhibitorů tyrosinkinas, které blokují receptory signálních drah a které jsou zodpovědné za vznik a proliferaci různých nádorových onemocnění. Lenvatinib byl v roce 2015 schválen jako léčivo pro léčbu pacientů s progresivním, lokálně se šířícím nebo metastatickým, diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterním na léčbu radioaktívním jódem. Předkládaná diplomová práce rozšiřuje poznatky o metabolismu lenvatinibu a o enzymech, které jsou zodpovědné za biotransformaci tohoto léčiva. V experimentech in vitro byly použity mikrosomální systémy člověka a potkana, dále pak lidské a potkaní rekombinantní cytochromy P450 (CYP) exprimované v SupersomechTM. Použité potkaní mikrosomální systémy byly isolovány z jater jednak nepremedikovaných potkanů a jednak premedikovaných potkanů induktory jednotlivých forem CYP. Metabolity lenvatinibu byly separovány pomocí HPLC a následně identifikovány pomocí hmotnostní spektrometrie. Za použití potkaních mikrosomálních systémů byly identifikovány ve všech testovaných mikrosomech dva metabolity, konkrétně N-oxid lenvatinibu a O-desmethyllenvatinib. Oba tyto metabolity byly v největším množství produkovány mikrosomálnimi systémy potkanů premedikovaných pregnenolonkarbonitrilem, jež je induktorem CYP3A. Lidské jaterní mikrosomální systémy oxidovaly lenvatinib za vzniku dvou metabolitů O-desmethyllenvatinibu a N-descyklopropyllenvatinibu. V případě potkaních rekombinantních CYP byl O-desmethyllenvatinib tvořen CYP1A1, 2D1 a 3A2 za přítomnosti cytochromu b5, zatímco N-oxid lenvatinibu byl tvořen CYP2C11, rovněž jako CYP2D1 a 3A2 za přítomnosti cytochromu b5. Ze všech testovaných lidských CYP oxidovaly lenvatinib CYP1A1, 1A2 a 3A4 na O-desmethyllenvatinib, CYP1A1 rovněž na N-oxid lenvatinibu a CYP3A4 také na N-descyklopropyllenvatinib. Cytochrom b5 hraje klíčovou roli ve stimulaci aktivity potkaních CYP2C11, 3A2 a lidského CYP3A4, kdy působením tohoto proteinu dochází k nárůstu tvorby daných metabolitů. Kromě CYP, je za tvorbu jednoho metabolitu lenvatinibu zodpovědná i aldehydoxidasa. Struktura tohoto metabolitu však dosud nebyla v práci identifikována. Klíčová slova: inhibitory tyrosinkinas, lenvatinib, nádory štítné žlázy, O-desmethyllenvatinib, N-descyklopropyllenvatinib, N-oxid lenvatinibu, cytochrom P450, aldehydoxidasa
Abstract v angličtině:
Abstract Lenvatinib is an oral anticancer drug that belongs to a group of tyrosine kinases, which block signal pathway receptors for development and proliferation of various cancer diseases. Lenvatinib was approved in 2015 for a treatment of progressive, locally spread or metastatic, differentiated thyroid cancer refractory to radioiodine treatment. This thesis presents findings about the metabolism of lenvatinib and identification of enzymes responsible for biotransformation of this drug. Utilizing human and rat hepatic microsomes as well as recombinant cytochromes P450 (CYPs) expressed in SupersomesTM, the metabolism of lenvatinib was studied. Used rat microsomal systems were isolated from the liver of uninduced rats and from the liver of rats in which expression of individual CYPs was induced by CYP inducers. The lenvatinib metabolites were separated by HPLC and identified by mass spectroscopy. Using rat microsomal systems, O-desmethyllenvatinib and lenvatinib N-oxide were produced. The highest amount of these lenvatinib metabolites was produced by microsomes of rats pretreated with pregnenolone carbonitrile that is an inducer of CYP3A. Human hepatic microsomes oxidize lenvatinib to O-desmethyllenvatinib and N-descyklopropyllenvatinib. In the case of rat recombinant CYPs, O-desmethyllenvatinib was generated by CYP1A1, 2D1 and 3A2 in the presence of cytochrome b5, while lenvatinib N-oxide was generated by CYP2C11, 2D1 and 3A2 in the presence of cytochrome b5. Of all tested human CYP enzymes, the CYP1A1, 1A2 and 3A4 oxidize lenvatinib to O-desmethyllenvatinib, CYP1A1 also to lenvatinib N-oxide and CYP3A4 also to N-descyclopropyllenvatinib. Cytochrome b5 plays an essential role in activities of rat CYP2C11, 3A2 and human CYP3A4 to oxidize lenvatinib. Besides CYPs, aldehyde oxidase oxidizes lenvatinib forming one metabolite; its structure has not yet been identified in this thesis. Key words: tyrosine kinase inhibitors, lenvatinib, thyroid tumors, O-desmethyllenvatinib, N-descyclopropyllenvatinib, lenvatinib N-oxide, cytochrome P450, aldehydoxidase
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Katarína Vavrová 6.63 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Katarína Vavrová 66 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Katarína Vavrová 63 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 35 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Božena Kubíčková 384 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Petr Hodek, CSc. 154 kB