velikost textu

Studium metabolizmu karcinogenní a nefrotoxické přírodní látky aristolochové kyseliny II

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Studium metabolizmu karcinogenní a nefrotoxické přírodní látky aristolochové kyseliny II
Název v angličtině:
Study of metabolism carcinogenic and nephrotoxic natural compound aristolochic acid II
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Lenka Martináková
Vedoucí:
prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc.
Oponent:
RNDr. Michaela Moserová, Ph.D.
Id práce:
185376
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra biochemie (31-250)
Program studia:
Biochemie (N1406)
Obor studia:
Biochemie (NBIOD)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
21. 5. 2019
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
Aristolochiaceae, aristolochové kyseliny, nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami, nefropatie vyvolána čínskými bylinami, balkánská endemická nefropatie, urotheliální rakovina, aristolochová kyselina II
Klíčová slova v angličtině:
Aristolochiaceae, aristolochic acids, Aristolochic acid nephropathy, Chinese herb nephropathy, Balkan endemic nephropathy, urothelial cancer, aristolochic acid II
Abstrakt:
Abstrakt Aristolochové kyseliny (AA) jsou považovány za rostlinné toxikanty, které se přirozeně nacházejí v rostlinách čeledi Aristolochiaceae. Nejvíce zastoupenými kyselinami v uvedených rostlinách jsou aristolochová kyselina I (AAI) a aristolochová kyselina II (AAII). AA se považují za původce renálního onemocnění označovaného jako nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami (AAN). AAN byla zpočátku objevena u pacientů jedné bruselské kliniky v Belgii zaměřené na redukci tělesné hmotnosti. Prvotní název onemocnění byl nefropatie vyvolána čínskými bylinami (CHN). Později se zjistilo, že při léčbě omylem došlo k záměně jedné složky použitého bylinného přípravku s rostlinou čeledi Aristolochiaceae. Druhý typ renálního onemocnění vyvolaného AA se označuje jako Balkánská endemická nefropatie (BEN), která byla vyvolána v důsledku kontaminace obilí oblasti podél řeky Dunaje v balkánských zemí právě rostlinami obsahujícími AA. Tato renální onemocnění (AAN i BEN) se často spojují s pozdějším nástupem urotheliální rakoviny horních močových cest (UUC). AA (AAI a AAII) v organizmech podléhají biotransformaci vedoucí k jejich redukční aktivaci nebo oxidační detoxikaci. Na jejich redukci participují jak cytosolární enzymy [NAD(P)H:chinon oxidoreduktasa], tak enzymy mikrosomální [cytochromy P450, NADPH:cytochrom P450 reduktasa]. Finálním redukčním metabolitem obou kyselin je aristolaktam, avšak prekurzor aristolaktamu se snadno rozpadá na aktivní nitréniový kation reagující s DNA za vzniku kovalentních aduktů. Zejména adukt AAI s DNA 7-(deoxyadenosin-N6-yl)aristolaktam I (dA-AAI) je zodpovědný za transverzní mutaci AT → TA, která je klíčová v tumor-supresorovém genu p53. Z dosavadních studií nebyly detekovány žádné oxidační metabolity AAII, a to ani v experimentech in vitro ani ve zvířecích modelech in vivo. Předkládaná diplomová práce je zaměřená na objasnění metabolizmu AAII (redukční aktivaci a oxidační detoxikaci této kyseliny). K studiu metabolizmu AAII byly využity experimentální přístupy in vitro i in vivo. Kromě toho byla také sledována tvorba aduktů AAII s DNA v obou uvedených experimentálních přístupech. Daná práce potvrzuje, že jedinou metabolickou dráhou AAII je redukční aktivace této kyseliny vedoucí ke vzniku finálního metabolitu, aristolaktamu II a vzniku specifických aduktů AAII s DNA. Klíčová slova: Aristolochiaceae, aristolochové kyseliny, nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami, nefropatie vyvolána čínskými bylinami, balkánská endemická nefropatie, urotheliální rakovina, aristolochová kyselina II
Abstract v angličtině:
Abstract Aristolochic acids (AA) have been considered as toxicants of plants which were found in plants of the family Aristolochiaceae. The most abundant acids in mentioned plants are aristolochic acid I (AAI) and aristolochic acid II (AAII). AA have been considered as causes kidney disease called Aristolochic acid nephropathy (AAN). AAN was initially discovered in patients of one Belgian clinic in Brussels specialized on treatment of patients leading to a decrease in their body weight. The first name of this disease was Chinese herb nephropathy (CHN). Later, it was discovered that one component of herbal preparation was changed by a mistake with the Aristolochiaceae plant. The second type of renal disease caused by AA was discovered in populations of countries along the Danube river, called as Balkan endemic nephropathy (BEN), which was probably caused by the contamination of grains with plants containing AA. These renal diseases (AAN and BEN) are often associated with development of upper urothelial cancer (UUC). AA (AAI + AAII) in organisms are subject to biotransformation leading to its reductive activation or oxidative detoxification. Both cytosolic enzymes [NAD(P)H:quinone oxidoreductase] and microsomal enzymes [cytochromes P450, NADPH:cytochrome P450 reductase] participate in their reduction. The final reducing metabolite of both aristolochic acids is aristolactam, however the precursor of aristolactam readily disintegrates in a reactive nitrenic cation reacting with DNA to form covalent adducts. Especially, the AAI-DNA adduct 7-(deoxyadenosin-N6-yl)aristolactam I (dA-AAI), is responsible for the transversion mutation AT → TA, which is key in the tumor suppressor gene p53. From previous studies, no oxidative metabolites of AAII have been detected in either in vitro experiments or in vivo animal models. This diploma thesis is focused on explanation of metabolism of AAII (reductive activation and oxidative detoxification of this acid). For the study of AAII metabolism, the in vitro and in vivo experimental approaches were used. In addition, the formation of AAII-DNA adducts was also investigated using both approaches. The present thesis confirms that the only metabolic pathway of AAII is the reductive activation of this acid leading to the formation of its final metabolite, aristolactam II and the formation of the specific AAII-DNA adducts. Key words: Aristolochiaceae, aristolochic acids, Aristolochic acid nephropathy, Chinese herb nephropathy, Balkan endemic nephropathy, urothelial cancer, aristolochic acid II
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Lenka Martináková 2.59 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Lenka Martináková 146 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Lenka Martináková 143 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 224 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Michaela Moserová, Ph.D. 545 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Petr Hodek, CSc. 217 kB