velikost textu

Preparation and evaluation of new potential antimicrobial drugs and prodrugs

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Preparation and evaluation of new potential antimicrobial drugs and prodrugs
Název v češtině:
Příprava a biologické hodnocení nových potenciálních antimikrobiálně aktivních léčiv a proléčiv
Typ:
Disertační práce
Autor:
Ing. Aleš Imramovský, Ph.D.
Školitel:
Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.
Oponenti:
Ing. Miroslav Kríž, Ph.D.
doc. RNDr. Pavel Pazdera, CSc.
Id práce:
18279
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
Bioorganická chemie (DB)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
24. 5. 2007
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
SOUHRN Práce se zabývá syntézou antimikrobiálně aktivních sloučenin ze skupiny derivátů salicylanilidů, u nichž byla nalezena vysoká antituberkulotická aktivita rovněž vůči atypickým a rezistentním kmenům Mycobacterium tuberculosis. Tyto deriváty sloužily jako výchozí sloučeniny pro syntézu proléčiv typu esterů kyseliny octové a aminokyselin, s cílem snížit toxicitu, optimalizovat fyzikálně chemické vlastnosti a transport na místo účinku. Druhou studovanou skupinou jsou nové modifikace některých současných antituberkulotik (isoniazidu a pyrazinamidu), jejich kombinace přes methinový můstek s druhou aktivní molekulou, které mohou sloužit jako depotní formy, po uvolnění obou částí mohou působit synergicky. Výsledky literární rešerše, která předcházela syntézu, byly publikovány jako přehledné články v odborných časopisech. Jsou zaměřeny na: a) cyklizační formy proléčiv (publikace I), b) salicylanilidy a směry jejich výzkumu (publikace II) a c) isoniazid, jeho mechanismus účinku a dosud publikované modifikace struktury (publikace V). Hlavní náplní práce je experimentální část jejíž parciální výsledky jsou součástí přiložených prací (publikace III, IV a VI). Nepublikované experimentální výsledky tvoří kapitolu 3, která je doplněna doposud získanými výsledky biologického hodnocení a experimentálně zjištěnými hodnotami parametru lipofility. Po získání všech výsledků z TAACF, bude i tato část odeslána do tisku. V rámci této disertační práce bylo připraveno celkem 126 sloučenin, z toho je 112 originálních, dosud v literatuře nepopsaných organických sloučenin. Struktury všech připravených látek byly konfrontovány s elektronickými databázemi Beilstein Commander a SciFinder Scholar elektronickou verzí Chemical Abstracts. Příprava esterů aminokyselin s vybranými salicylanilidy nebyla snadná. Nejprve byly provedeny modifikace esterifikace kyseliny octové a salicylanilidů a ty pak aplikovány na vybrané aminokyseliny. Pro aminokyseliny byla shledána jako nejúspěšnější metoda z peptidové chemie, aktivace karboxylu N,N´-dicyklohexylkarbodiimidem. U některých aminokyselin došlo ke vzniku neočekávaných benzoxazepindionových cyklů. Tyto sloučeniny jsou bohužel antimikrobiálně neúčinné. U těch derivátů, u nichž esterifikace N-chráněné aminokyseliny proběhla, aminoskupina po uvolnění atakovala amidový karbonylový uhlík za nečekaného přesmyku na hydroxy-N- (fenylamino)-oxo-alkyl benzamidy. Stejné produkty byly získány při současném chránění aminoskupiny a aktivaci karboxylové kyseliny u typu Leuchových anhydridů, což potvrdilo navržený cyklizační mechanismus reakce. N-Chráněné estery a získané diamidy vykazují velmi dobrou aktivitu zejména vůči atypickým kmenům Mycobacterium. V této skupině modifikací se dále pokračuje přípravou esterů di- a tripeptidů. Příprava N-hydrazonových derivátů isoniazidu a pyrazinamidu byla zahájena na odborné stáži ve Slovinsku. Kombinace INH a pyrazinamidu s nukleofily typu dalšího antituberkulotika či jiné molekuly vedou k přípravě depotních forem s možností zvýšení účinku synergickým způsobem. Výsledky biologického hodnocení ukázaly tuto skupinu jako perspektivní pro hledání dalších možných kombinací, působících vůči širší škále kmenůMycobacteria.
Abstract v angličtině:
5. SUMMARY This thesis deals with the synthesis of antimicrobial active compounds from the group of salicylanilide derivates that were found to be highly antituberculosis active compounds against atypical and resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. These derivates served as the starting substances for the synthesis of prodrugs of acetic acid and amino acid esters, with the aim to reduce toxicity and to optimize physico-chemical properties and transport to the site of action. The second group under investigation was new modifications of some contemporary antituberculosis drug (isoniazide and pyrazinamide), the combination of either of these two compounds with second active molecule through an easily splitting methane bridge, which together could serve as depot forms, after release of both parts they may act as synergists. The outcomes of a literary search, that forewent synthesis, were published as survey articles in scientific papers. They deal with: a) cyclization forms of prodrugs (paper I), b) salicylanilides and their research trends (paper II) and c) isoniazide, its mechanism of activity and structure modifications published till now (paper V). The main scope of the thesis is experimental parts whose results were parcially published and belong to enclosed articles (paper III, IV and VI). Unpublished experimental results from chapter 3, that is supplemented with the results of biological evaluation and experimentally determinate values of the liphophilicity parameter. After receiving biological evaluation results from TAACF, this part will be completed and sent to scientific journal. Within the frame of this dissertation 126 compounds were prepared, 112 are original till this time in literature blank organic adducts. The structures of all prepared compounds were electronically checked by Beilstein Commander and SciFinder Scholar electronic version of Chemical Abstracts. Esterification of α-amino acids with salicylanilides was not easy. Firstly, esters of acetic acid and salicylanilides were prepared by various modifications of the reaction. These procedures were applied on several chosen amino acid. The method from peptide chemistry where carboxylic group of N-benzyloxycarbonyl-α-amino acid was activated with N,N´-dicyclohexylcarbodiimide was found to be optimal one. In some cases, unexpected benzoxazepine-2,5-diones were formed. Unfortunately, these compounds did not report any antitubercular activity. In those cases, where esterification of N- benzyloxycarbonyl protected α-amino acid was successful, the following amino group liberation led to an unexpected hydroxy-N-(phenylamino)-oxo-alkyl benzamides formed by quick nucleophilic attack of the free amino group on amidic carbonyl and rearrangement. Identical compounds were also the products of reaction where both protection of amino group and activation of carboxylic group of amino acid were done in one step by Leuchs anhydride preparation, which reacted with appropriate salicylanilides. This way confirms the predicted cyclic mechanism of rearrangement. N-Protected esters and hydroxy-N-(phenylamino)-oxo-alkyl benzamides have shown very high activity against atypical strains of Mycobacterium. This group is still under intensive research, where the aim is the preparation of di- respectively tri peptide esters. The synthesis of isoniazid and pyrazinamide N-hydrazone derivates has started in the University of Ljubljana as an international Socrates/Erasmus program. The combination of INH and pyrazinamide with other antitubercular agents or other molecules which are N-nucleophiles has led to the preparation of depot forms with possible synergetic action known from the literature. Results of biological evaluation show this group of compounds as perspective for finding other possible combinations, which will be highly active against a wide range of Mycobacterial strains.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Ing. Aleš Imramovský, Ph.D. 1.14 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Ing. Aleš Imramovský, Ph.D. 238 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Ing. Aleš Imramovský, Ph.D. 155 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. 167 kB
Stáhnout Posudek oponenta Ing. Miroslav Kríž, Ph.D. 216 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Pavel Pazdera, CSc. 113 kB