velikost textu

Štúdium inhibície ABC liekových efluxných transportérov vybranými inhibítormi tyrozínkináz pomocou akumulačných metód s cytostatickými substrátmi

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Štúdium inhibície ABC liekových efluxných transportérov vybranými inhibítormi tyrozínkináz pomocou akumulačných metód s cytostatickými substrátmi
Název v češtině:
Studium inhibice ABC lékových efluxních transportérů vybranými inhibitory tyrozinkináz pomocí akumulačních metod s cytostatickými substráty
Název v angličtině:
Study of ABC drug efflux transporter inhibition by selected tyrosine kinase inhibitors using accumulation methods with cytostatic substrates
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Simona Suchá
Vedoucí:
RNDr. Jakub Hofman, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D.
Id práce:
182380
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
8. 6. 2018
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Slovenština
Klíčová slova:
inhibitory tyrozinkináz, ABC lékové transportéry, mnohočetná léková rezistence, akumulační metody
Klíčová slova v angličtině:
tyrosine kinase inhibitors, ABC drug efflux transporters, multidrug resistance, accumulation methods
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Simona Suchá Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Štúdium inhibície ABC liekových efluxných transportérov vybranými inhibítormi tyrozínkináz pomocou akumulačných metód s cytostatickými substrátmi ABC efluxné transportéry sú transmembránové proteíny, ktoré využívajú energiu vo forme ATP na prenos endogénnych aj exogénnych látok von z bunky. Ich overexpresia je spájaná s mnohonásobnou liekovou rezistenciou (MDR), ktorá výraznou mierou prispieva k zlyhávaniu chemoterapie. Tyrozínkinázové inhibítory (TKI) predstavujú novú možnosť liečby rakoviny. Ide o molekuly cielené na inhibíciu funkcie tyrozínkináz, ktoré sa podieľajú na esenciálnych bunkových procesoch. Pri narušení regulácie týchto enzýmov dochádza k vzniku nádorov. Táto práca sa zaoberala interakčným potenciálom vybraných TKI (alectinib, brivanib, osimertinib, selumetinib) v parentnej bunkovej línii MDCKII a líniách transdukovaných ľudskými efluxnými transportérmi ABCB1, ABCC1 a ABCG2. Prostredníctvom akumulačných štúdií sme stanovili mieru akumulácie modelových substrátov (daunorubicín, mitoxantrón) a vyhodnotili inhibičný účinok jednotlivých TKI. Výsledkom bola inhibičná aktivita brivanibu a osimertinibu na všetkých troch spomínaných ABC transportéroch, zatiaľ čo u alectinibu došlo iba k inhibícii ABCG2 a ABCB1. Jedine u selumetinibu nebola zaznamenaná žiadna výrazná inhibícia. Na záver je možné konštatovať, že sa podarilo charakterizovať potenciál testovaných TKI stať sa páchateľmi farmakokinetických liekových interakcií a/alebo modulátormi MDR, ktorá je sprostredkovaná študovanými ABC efluxnými transportérmi.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Simona Suchá Supervisor: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study of ABC drug efflux transporter inhibition by selected tyrosine kinase inhibitors using accumulation methods with cytostatic substrates ATP-binding cassette (ABC) drug efflux transporters are transmembrane proteins that utilize the energy from ATP hydrolysis to drive transport of endogenous and exogenous compounds out of the cell. The overexpression of ABC transporters plays a crucial role in the development of multidrug resistance (MDR), a phenomenon responsible for the failure of chemotherapy. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) represent novel beneficial therapeutic approach in cancer treatment. TKI block tyrosine kinases which regulate important cellular processes. Deregulation of these enzymes can lead to various types of cancers. In the present work, we investigated interaction potential of selected TKI (alectinib, brivanib, osimertinib, selumetinib) in MDCKII parent cell line and those transduced with human efflux transporters ABCB1, ABCC1 and ABCG2. Using the accumulation studies, we determined the amount of accumulated model substrates (daunorubicin, mitoxantrone) and evaluated the inhibitory effect of individual TKI. Our results showed that brivanib and osimertinib significantly inhibited all of the above mentioned ABC transporters while alectinib inhibited only ABCG2 and ABCB1. Selumetinib was the only TKI that did not exhibit any remarkable inhibitory effects. In conclusion, we successfully characterized the potential of tested drug candidates to become perpetrators of pharmacokinetic drug-drug interactions and/or modulators of MDR mediated by examined ABC efflux transporters.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Simona Suchá 1.75 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Simona Suchá 190 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Simona Suchá 189 kB
Stáhnout Posudek vedoucího RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. 278 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. 200 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc. 153 kB