velikost textu

Synthesis of phosphoramidate prodrugs „ProTides“ as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Synthesis of phosphoramidate prodrugs „ProTides“ as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome
Název v češtině:
Syntéza fosforamidátových proléčiv „ProTides“ jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Jana Sedláková
Vedoucí:
PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Lukáš Opálka, Ph.D.
Id práce:
181989
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
6. 6. 2018
Výsledek obhajoby:
Výborně
Informace o neveřejnosti:
Zveřejnění práce bylo odloženo do 06.06.2021
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv „ProTides“ jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a jejich peracetylované deriváty. Pro syntézu byly použity dva různé přístupy: a) coupling požadovaného substrátu s dříve připraveným fosforochloridátem za přítomnosti tBuMgCl, b) coupling patřičného substrátu s fosforochloridátem pomocí N-methylimidazolu (NMI). ProTides proléčiva byla úspěšně připravena pomocí Grignardovy metody, nicméně NMI metoda nevedla k žádaným fosforamidátům, a to ani po několika pokusech vylepšit reakční podmínky. Za účelem prozkoumání bioaktivace ProTide proléčiv byl proveden enzymatický experiment s jedním z připravených fosforamidátových derivátů. ProTide přístup byl také aplikován na 6-methoxyguanosin monofosfát s cílem připravit potenciálně efektivní proléčiva pro terapii MDS. Dva deriváty byly úspěšně syntetizovány couplingem nukleosidu s různými (aryl) (p-nitrophenyl) fosforamidáty v přítomnosti tBuMgCl.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic And Bioorganic Chemistry Candidate: Jana Sedláková Supervisors: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis of phosphoramidate prodrugs „ProTides“ as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome At the present time, no effective treatment is available neither for the most of the congenital disorders of glycosylation (CDGs) nor the mitochondrial DNA depletion syndrome (MDS). Regarding the CDG therapy, D-mannose-1-phosphate (Man-1-P) offers considerable pharmacological potential to improve the pathological patterns in patients affected by phosphomannomutase 2 deficiency (PMM2-CDG), similarly as N-acetyl-D-mannosamine-6-phosphate (ManNAc-6-P) in case of GNE myopathy (GNEM). Administration of selected deoxyribonucleotides was proposed as a potential pharmacological strategy for the treatment of MDS. Unfortunately, the problematic membrane penetration of such polar molecules reduces their effect and limits their clinical application. Hydrophobic, membrane permeable derivatives of the sugar monophosphates and nucleotides, might represent more efficient potential therapeutics for CDGs and MDS, respectively. In this work, various phosphoramidate prodrugs (ProTides) of Man-1-P, ManNAc-6-P and their peracetylated derivatives were synthesized. Two different synthetic approaches were used: a) coupling of the desired substrate with previously prepared phosphorochloridate in the presence of tBuMgCl, b) coupling of the appropriate substrate with the phosphorochloridate using N-methylimidazole (NMI). The ProTides were successfully prepared via the Grignard methodology, nevertheless, the NMI method did not provide the desired phosphoramidates even after several attempts to improve the reaction conditions. In order to investigate the bioactivation of ProTides, an enzymatic experiment was carried out with one of the phosphoramidate derivatives synthesised. The ProTide approach was also applied to 6-methoxyguanosine monophosphate with the aim to prepare potentially effective prodrugs for MDS treatment. Two derivatives were fruitfully synthetized via the nucleoside coupling with various (aryl) (p-nitrophenyl) phosphoramidates in the presence of tBuMgCl.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jana Sedláková 4 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jana Sedláková 254 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jana Sedláková 250 kB
Stáhnout Posudek vedoucího PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. 195 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Lukáš Opálka, Ph.D. 286 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. 155 kB