velikost textu

Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Název v angličtině:
Pyrazinamide derivatives as potential antimicrobial compounds
Typ:
Diplomová práce
Autor:
Mgr. Martina Čečetková
Vedoucí:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Oponent:
PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D.
Id práce:
181696
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
Mgr.
Datum obhajoby:
1. 6. 2018
Výsledek obhajoby:
Výborně
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
antimykobakteriální; antibakteriální; antimikrobiální; pyrazinamid; MIC
Klíčová slova v angličtině:
antimycobacterial; antibacterials; antimicrobial; pyrazinamide; MIC
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin byl navržen mykobakteriální enzym β-ketoacyl-ACP-synthasa III na základě strukturní podobnosti se známými inhibitory tohoto enzymu a taktéž dle výsledků molekulového dokingu. Experimentální část této práce je zaměřena na doking daných molekul do příslušného enzymu (pdb: 1U6S) a na následnou syntézu těchto sloučenin. Sloučeniny byly připraveny jednokrokovou nukleofilní substitucí. Jednotlivé sloučeniny této série 1H, 13C byly popsány teplotou tání, NMR a IČ spektry. Dále byly testovány na antituberkulotickou aktivitu. Obecně obměna předlohové sloučeniny vedla k vymizení antituberkulotické aktivity připravených sloučenin, i přes velice slibné výsledky molekulárního dokingu.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University, Pharmaceutical Faculty in Hradec Králové Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical analysis Candidate: Martina Čečetková Supervisor: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Title of Diploma Thesis: Pyrazinamide derivatives as potential antimicrobial compounds Even in 21st century, tuberculosis still remains a serious and global health threat. Tuberculosis is one of the 10 most common causes of death, the most burdened are developing countries, but this disease infects up to 1/3 of population worldwide. Due to ineffective treatment of tuberculosis in developing countries, the prevalence of tuberculosis which does not respond to standard treatment is increasing. It is necessary to develop new drugs effective against multidrug-resistant tuberculosis and prevent further spread of the disease. The design of final structures is based on previously synthesized molecule 6- chloro-N-(4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl)pyrazine-2-carboxamide, which structure comes from first line antitubercular pyrazinamide (PZA) and 4-arylthiazol-2-amine scaffold with formerly identified antimycobacterial activity. This starting compound exhibits high activity against M. tuberculosis described by MIC = 0,78 µg/mL and low cytotoxicity. The object of study was to determine effect of substitution of chlorine at position 6 of pyrazine ring by different alkylamine chains. We suggest mycobacterial β-ketoacyl-ACP-synthase III as a potential target, in response to results of molecular docking study and structural similarity to known inhibitors of this enzyme. The experimental part of this study is focused on molecular docking of the molecules into specific enzyme (pdb: 1U6S) and their subsequent synthesis. The compounds were prepared by single-step nucleophilic substitution. Individual 1H, 13C compounds were described by melting point, spectra and IR spectra. The compounds were in vitro tested for their antitubercular activity. Generally, the substitution of chlorine by alkylamino chains decreased the antimycobacterial activity, despite promising results of molecular docking.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Martina Čečetková 2.07 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Martina Čečetková 260 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Martina Čečetková 400 kB
Stáhnout Posudek vedoucího PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 275 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. 284 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 155 kB