velikost textu

Derivatives of pyrazinecarboxylic acid as potential antimycobacterial active drugs.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Derivatives of pyrazinecarboxylic acid as potential antimycobacterial active drugs.
Název v češtině:
Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antimykobakteriální léčiva.
Typ:
Disertační práce
Autor:
Ghada Basem Bouz, Ph.D.
Školitel:
Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D.
Oponenti:
doc. Mgr. Robert Musiol, Ph.D.
Mgr. Martin Krátký, Ph.D.
Konzultant:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Id práce:
181485
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Pharmaceutical Chemistry (P0916D080011)
Obor studia:
Pharmaceutical Chemistry (DEFCH19)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
5. 3. 2020
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát Ghada Bouz Školitel Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název disertační práce Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antimykobakteriální léčiva Tato disertační práce je zaměřena na návrh, syntézu a in vitro antimikrobiální hodnocení potenciálně účinných látek strukturně odvozených od pyrazinamidu, antituberkulotika první linie. Úvod krátce upozorňuje na závažnost problému tuberkulózy a na důvody, které dosud znemožňují eradikaci této nemoci. Mezi tyto důvody patří absence zvířecího modelu, který by umožnil studovat tuberkulózu ve stádiu latentní i aktivní infekce. V této souvislosti jsme popsali rybí model dánia pruhovaného (Danio rerio), který byl navržen jako nový zvířecí model vhodný pro výzkum tuberkulózy. Celkem bylo v rámci řešení této disertační práce připraveno a publikováno 112 sloučenin. Sloučeniny jsou rozděleny do čtyř hlavních strukturních typů, jmenovitě 3-(fenylkarbamoyl)pyrazin-2- karboxylové kyseliny, 3-aminopyrazin-2-karboxamidy, ureidopyraziny a N-(pyrazin-2-yl)benzensulfonamidy. Všechny připravené sloučeniny byly testovány na in vitro aktivitu vůči pěti mykobakteriálním kmenům (s důrazem na Mycobacterium tuberculosis H37Rv), osmi bakteriálním kmenům a osmi kmenům hub. Dále byla hodnocena cytotoxicita in vitro na HepG2 buněčné linii karcinomu jater. Byly popsány syntetické postupy a diskutovány vztahy struktura-účinek založené na získaných biologických výsledcích, s důrazem na struktury nejaktivnějších sloučenin každé série. V závěru práce byl stručně popsán v současnosti probíhající výzkum na dalších sériích sloučenin a jeho předběžné výsledky. Celkově se nejslibnější sloučeninou pro další vývoj jeví propyl 5-(3-fenylureido)pyrazin-2-karboxylát (MIC Mtb = 1.56 μg/mL, 5.2 μM) patřící do série ureidopyrazinů.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Candidate Ghada Bouz Supervisor Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Title of Doctoral Thesis Derivatives of Pyrazinecarboxylic Acid as Potential Antimycobacterial Active Drugs This doctoral thesis is focused on the design, synthesis, and in vitro antimicrobial evaluation of potentially active compounds structurally derived from the first line antitubercular, pyrazinamide. The introduction briefly highlights the serious issue of tuberculosis in the present time, along with the reasons behind the failure to eradicate this ancient infection. The lack of a proper animal model that can replicate tuberculosis in its latent and active form was discussed more in detail, where zebrafish (Danio rerio) was suggested as a novel animal model suitable for multi-research purposes connected to tuberculosis. A total of 112 compounds were synthesized and published as part of this doctoral work. They are divided into four main structural types, namely 3-(phenylcarbamoyl)pyrazine-2-carboxylic acids, 3- aminopyrazine-2-carboxamides, ureidopyrazines, and N-(pyrazin-2-yl)benzenesulfonamides. All prepared compounds were in vitro screened against five mycobacterial strains (with the main focus on Mycobacterium tuberculosis H37Rv), eight bacterial strains, and eight fungal stems, along with in vitro cytotoxicity evaluation on HepG2 liver cancer cells. The synthetic routes and structure-activity-relationships based on obtained biological results are discussed, emphasising the structures of the most active compounds of each series. Ongoing synthesis with preliminary results is also mentioned in brief to inspire future efforts. The most promising compound among all for further optimization was propyl 5-(3-phenylureido)pyrazine 2-carboxylate (MICMtb = 1.56 μg/mL, 5.2 μM) belonging to the ureidopyrazine series.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Ghada Basem Bouz, Ph.D. 1.13 MB
Stáhnout Příloha k práci Ghada Basem Bouz, Ph.D. 17 kB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Ghada Basem Bouz, Ph.D. 96 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Ghada Basem Bouz, Ph.D. 94 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 235 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Mgr. Robert Musiol, Ph.D. 420 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Martin Krátký, Ph.D. 1.19 MB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. 155 kB