velikost textu

Strukturní obměny transkarbamů - syntéza a sledování vlastností a biologické aktivity se zaměřením na objasnění mechanismu účinku

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Strukturní obměny transkarbamů - syntéza a sledování vlastností a biologické aktivity se zaměřením na objasnění mechanismu účinku
Název v angličtině:
Structure modifications of transkarbams – synthesis and evaluation of physico-chemical properties and biological activity focused on mechanism of biological activity
Typ:
Disertační práce
Autor:
PharmDr. Jana Klimentová, Ph.D.
Školitel:
Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc.
Oponenti:
prof. RNDr. Jozef Csöllei, CSc.
Doc. PharmDr. Milan Nobilis, CSc.
Id práce:
17905
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
Bioorganická chemie (DB)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
27. 9. 2006
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
SOUHRN Mezi úkoly řešené dlouhodobě na Katedře anorganické a organické chemie Farmaceutické fakulty Univerzity Karlovy patří mimo jiné také syntéza a testování účinnosti látek s potenciální aktivitou akcelerantů transdermální permeace. V posledním desetiletí zde byly připraveny estery kyseliny 6-aminohexanové a jejich analogy s vysokou akcelerační účinností. V současnosti jsou hledány bližší vztahy mezi jejich strukturou a účinkem. Příspěvkem k této problematice je i tato práce, která se týká hledání mechanismu účinku jednoho z nejúčinnějších připravených derivátů, transkarbamu 12 (T12). Akceleranty transdermální permeace jsou látky usnadňující vstup léčiva přes kůži. Jejich možné mechanismy účinku zahrnují narušení uspořádané struktury stratum corneum, zvýšení rozpustnosti léčiva ve vehikulu nebo zvýšení jeho rozdělování do stratum corneum. Přesný mechanismus většinou není znám. T12 je sůl karbamové kyseliny odvozená od dvou molekul dodecylesteru kyseliny 6- aminohexanové. V mírně kyselém prostředí (jaké se nachází například ve stratum corneum, jeho místě účinku) se snadno rozkládá za uvolnění CO2 a volného aminoesteru. S cílem zjistit, zda tato schopnost souvisí s vysokou aktivitou, byla připravena série látek s CO2 kovalentně vázaným v polární hlavě (estery kyseliny uhličité, karbamové a šťavelové). Jejich aktivita byla ve srovnání s předlohovým T12 zanedbatelná. Dále byla připravena série analogů se symetrickým methylovým nebo ethylovým rozvětvením v koncové části lipofilních řetězců se záměrem zvýšit akcelerační aktivitu. Zavedení methylového rozvětvení aktivitu nezměnilo, ethylové ji mírně snížilo. Rozvětvení v koncové části molekuly tedy patrně snížilo schopnost akcelerantu začlenit se mezi lipidy stratum corneum. U T12 byla také studována jeho schopnost uvolnit CO2 v mírně kyselém prostředí a to dvěma metodami. Pomocí IČ spektroskopie jeho směsi s kyselinou palmitovou nebo s lipidy extrahovanými ze stratum corneum (obsahují cca 10 % mastných kyselin) byla popsána pravděpodobná interakce vedoucí k rozkladu molekuly za uvolnění CO2. Thermogravimetrická analýza podobné směsi vedla k závěru, že mírně kyselé prostředí urychluje tento rozklad ve srovnání s rozkladem vyvolaným pouze zvýšenou teplotou. Teorie o specifickém mechanismu účinku T12 byla podpořena také zjištěním, že tento akcelerant nemá významný vliv na rozpustnost modelového léčiva ve vehikulu ani na jeho rozdělování z vehikula do stratum corneum. Závěrem lze říct, že mechanismus účinku T12 se odvíjí z jedinečné struktury jeho polární hlavy tvořené solí karbamové kyseliny, která má schopnost se v mírně kyselém prostředí stratum corneum rozkládat za uvolnění CO2. Rozpad nejspíš vede ke konformačním změnám v molekule T12. Tyto změny společně s uvolněným CO2 velmi pravděpodobně narušují uspořádanou strukturu lipidů SC a tím usnadňují průchod léčiva kůží. Mechanismus účinku tohoto typu nebyl dosud v literatuře popsán.
Abstract v angličtině:
SUMMARY One of the subjects studied in the Department of Inorganic and Organic Chemistry of the Faculty of Pharmacy focuses on the synthesis and biological evaluation of potential transdermal permeation enhancers. Over the past few years, series of esters of 6-aminohexanoic acid of high enhancing activity and their analogues have been prepared. Presently, the structure-activity relationships are being studied. This work contributes to this problem by searching for the mechanism of action of one of the most active compounds, transkarbam 12 (T12). Transdermal permeation enhancers facilitate drug absorption through the skin. Generally, their mechanisms of action include the disturbance of highly ordered structure of stratum corneum, promotion of drug solubility in the vehicle or enhancing the partitioning of drug from the vehicle into stratum corneum. Nevertheless, the exact mechanism is usually unclear. T12 is a carbamic acid salt derived from two molecules of 6-aminohexanoic acid dodecyl ester. In slightly acidic environment (as in stratum corneum, its target place) it decomposes easily releasing a molecule of CO2 and free amino ester. To find out whether this ability contributes to its high activity, a series of T12 analogues with CO2 covalently bound in the polar head was prepared (esters of carbonic, carbamic and oxalic acid). Their enhancing activities were negligible when compared to that of T12. Another series of T12 analogues with symmetrical terminal methyl or ethyl branching was synthesized with the purpose to improve the enhancing activity. But the introduction of methyl branching didn’t change the activity, furthermore, ethyl branching increased it slightly. Thus we hypothesize that terminal branching probably decreased the ability of enhancer to incorporate into the stratum corneum lipids. The ability of T12 to release CO2 in slightly acidic environment was studied by two different methods. The IR spectroscopy of the mixture of T12 with palmitic acid or with lipids extracted from stratum corneum (they contain ca 10 % of fatty acids) enabled us to describe the proposed interaction leading to T12 decomposition and CO2 release. Thermogravimetric analysis of similar mixture proved that slightly acidic environment leads to faster T12 decomposition in comparison with the decomposition caused only by elevated temperature. The theory about specific mechanism of action of T12 was supported also by the fact that this enhancer didn’t influence the model drug solubility neither its partitioning into stratum corneum. Finally, we can conclude that the mechanism of action of T12 arises from the exceptional structure of its polar head formed by carbamic acid salt and from the ability of such structure to decompose in slightly acidic environment releasing a molecule of CO2. The decomposition very probably leads to the conformational changes in T12 molecule. Such changes together with the released CO2 disturb the highly ordered lipid structure in stratum corneum and thus facilitate the drug absorption through the skin. The mechanism of action of such type hasn’t been described before.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce PharmDr. Jana Klimentová, Ph.D. 1.16 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce PharmDr. Jana Klimentová, Ph.D. 72 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky PharmDr. Jana Klimentová, Ph.D. 59 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. 72 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Jozef Csöllei, CSc. 768 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. PharmDr. Milan Nobilis, CSc. 145 kB