text size

Studium inhibičního účinku antagonisty SPA70 na hPXR

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Title:
Studium inhibičního účinku antagonisty SPA70 na hPXR
Titile (in english):
Inhibitory effect of SPA70 on hPXR activation
Type:
Diploma thesis
Author:
Mgr. Klára Dohnalová
Supervisor:
Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D.
Opponent:
PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D.
Thesis Id:
169414
Faculty:
Faculty of Pharmacy in Hradec Králové (FaF)
Department:
Department of Pharmacology and Toxicology (16-16170)
Study programm:
Pharmacy (M5206)
Study branch:
Pharmacy (FAR)
Degree granted:
Mgr.
Defence date:
04/06/2019
Defence result:
Excellent
Language:
Czech
Keywords (in czech):
nukleární receptory, PXR, genová regulace, transkripce, pregulace mRNA
Keywords:
nuclear receptors, PXR, gene regulation, transcription, upregulation of mRNA
Abstract (in czech):
Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Klára Dohnalová Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název diplomové práce: Studium inhibičního účinku antagonisty SPA70 na hPXR Práce se zabývá pregnanovým X receptorem (PXR) a jeho antagonisty. PXR je ligandy aktivovaný jaderný receptor, jenž hraje dominantní roli v řízení detoxikace xenobiotik a chrání organismus před akumulací těchto mnohdy toxických sloučenin. Novější poznatky ukazují rovněž endogenní působení PXR v metabolismu lipidů, glukózy a žlučových kyselin. Aktivace PXR nepůsobí vždy protektivně, jelikož indukce biotransformačních enzymů působením agonistů PXR může vést k snížení účinnosti léčby, ke zvýšené toxicitě metabolitů léčiv nebo k rezistenci na chemoterapeutika. V poslední době se výzkum intenzivně zaměřuje na antagonisty PXR schopné vyrušit tyto nepříznivé jevy. Jednou z nových nadějných molekul z hlediska budoucího uplatnění v cílené antagonizaci lidského PXR je SPA70. V práci jsme zkoumali inhibiční účinek této sloučeniny na aktivovaný lidský PXR. Využili jsme agonistů působících přímou vazbou na PXR (rifampicin, hyperforin, SR12813) i nepřímo přes buněčné signalizační cesty (U0126, PD184352, PD0325901). Antagonistu jsme testovali metodou luciferase reporter gene assay na HepG2 buňkách. Na základě výsledků můžeme potvrdit, že SPA70 antagonizuje aktivovaný PXR. Naše výsledky rovněž nasvědčují tomu, že SPA70 inhibuje aktivaci PXR vyvolanou nepřímo působícími agonisty. Tato zjištění přináší nový pohled na SPA70 a naznačují další možné uplatnění pro tohoto antagonistu v budoucnu.
Abstract:
Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Klára Dohnalová Supervisor: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Title of diploma thesis: Inhibitory effect of SPA70 on hPXR activation This work focuses on pregnane X receptor (PXR) and its antagonists. PXR is a ligand-activated nuclear receptor that plays a major role in detoxification of xenobiotics and protecting the organism from their toxic effects. Recent evidence also shows endogenous action of PXR in the metabolism of lipids, glucose and bile acids. However, PXR activation could be harmful, since induction of biotransformation enzymes by PXR agonists may result in reduced treatment efficacy, increased toxicity of drug metabolites and resistance to chemotherapeutic agents. Recent research has been intensively focused on PXR antagonists capable of abolishing these unfavourable effects. Recently discovered human PXR antagonist SPA70 has a promising potential for future usage. In this study, we investigated the inhibitory effect of SPA70 on activated PXR. To activate PXR we used agonists binding directly to PXR (rifampicin, hyperforin, SR12813) and also agonists activating PXR indirectly via cell signalling pathways (U0126, PD184352, PD0325901). Experiments were performed using luciferase reporter gene assay in HepG2 cell line. Based on our results, we confirmed that SPA70 antagonizes agonist-activated PXR. We also presume that SPA70 inhibits activation of PXR caused by indirectly acting agonists. These findings provide a new insight into SPA70 antagonism and suggest another possible future application for the antagonist.
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis Mgr. Klára Dohnalová 1.61 MB
Download Abstract in czech Mgr. Klára Dohnalová 72 kB
Download Abstract in english Mgr. Klára Dohnalová 72 kB
Download Supervisor's review Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. 194 kB
Download Opponent's review PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. 281 kB
Download Defence's report Prof. RNDr. Jiří Lamka, CSc. 152 kB