velikost textu

Stanovení farmakologických vlastností potencionálních léčiv alzheimerovy choroby

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Stanovení farmakologických vlastností potencionálních léčiv alzheimerovy choroby
Název v angličtině:
Determination of pharmacological properties of potencial drugs for the treatment of Alzheimer´s disease
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Kateřina Janská
Vedoucí:
Doc.MUDr. Josef Herink, DrSc.
Oponent:
PharmDr. Marie Vopršalová, CSc.
Id práce:
164367
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
11. 2. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Kandidát: Mgr. Kateřina Schejbalová Vedoucí práce: Doc. MUDr. Josef Herink, DrSc. Konzultant: Kpt. PharmDr. Vendula Hepnarová, PhD. Název práce: Stanovení farmakokinetických vlastností potencionálních léčiv Alzheimerovy choroby Alzheimerova choroba (AD) je onemocnění, jehož příčinou jsou degenerativní změny v mozkové tkáni. Patří k chorobám, které vedou ke vzniku demence. Výskyt onemocnění stále stoupá. Bohužel, do současné doby nebyla nalezena kauzální léčba a dostupná je pouze léčba symptomatická. Je tedy nezbytné hledat nová, účinnější léčiva. Cílem této práce bylo stanovit inhibiční koncentraci a změřit antioxidační aktivitu nově syntetizovaných potencionálních léčiv AD. Bylo testováno sedm derivátů 6 – chlortakrin – tryptofanu (6-Cl-THA-Trp), sedm derivátů 7 – methoxytakrin – tryptofanu (7-MEOTA-Trp) a sedm derivátů takrin – tryptofanu (THA-Trp). Inhibiční potenciál testovaných látek byl stanoven spektrofotometricky in vitro na lidské acetylcholinesterase (AChE) a butyrylcholinesterase (BChE), Ellmanovou metodou. Antioxidační aktivita byla stanovena pomocí DPPH testu. Na základě výsledků bylo prokázáno, že na inhibiční aktivitu testovaných látek má vliv substituce takrinu (THA) v poloze 6 chlorem, která vede k silnější inhibici a selektivitě k AChE. Substituce THA methoxy skupinou v poloze 7 vede k nižší inhibici obou cholinesteras. Délka spojovacího řetězce mezi oběma farmakofory ovlivňuje inhibiční aktivitu testovaných látek. Pro inhibici BChE byla optimální délka šest methylenových skupin ve spojovacím řetězci, zatímco pro inhibici AChE se jevila nejvhodnější délka od pěti do osmi methylenových skupin ve spojovacím řetězci. Žádná z testovaných látek neměla vyšší antioxidační aktivitu než standardy N-acetylcystein (NAC) a trolox. Pouze jedna z látek, K1024, měla antioxidační aktivitu v řádu stovek mikromolů. Nejvhodnějším kandidátem pro další testování a potenciálním léčivem AD se jevila látka K1035. Disponuje nejvyšší inhibiční aktivitou vůči AChE (IC50= 11,28 nM), inhibuje BChE (IC50= 36,06 nM) a prokazuje antioxidační aktivitu (EC50= 2277 μM). Klíčová slova: acetylcholinesterasa, butyrylcholinesterasa, inhibitory cholinesteras, multifunkční sloučeniny
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biological and Medical Sciences Candidate: Mgr. Kateřina Schejbalová Supervisor: Doc. MUDr. Josef Herink, Dr.Sc. Consultant: Kpt. PharmDr. Vendula Hepnarová Title of thesis: Determination of pharmacokinetic properties of potential drugs for the treatment of Alzheimer´s disease Alzheimer´s disease (AD) is an illness caused by neurodegenerative changes in the brain tissue. It belongs to the diseases that lead to the origin of dementia. The occurrence of this illness has been rising over past years. Unfortunately, the causative treatment has not been found yet and the only available treatment is the symptomatic one. Therefore, it is necessary strive towards the discovery new and more efficient drugs. The aim of this thesis is to determinate the inhibiting concentrations and to measure the antioxidative activity of the new synthetic potential anti-Alzheimer drugs. Seven hybrids of 6 – chlorotacrine – tryptophan (6-Cl-THA-Trp), 7 – methoxytacrine – tryptophan (7-MEOTA-Trp) and tacrine – tryptophan (THA-Trp) were tested. The in vitro inhibiting potentials of the tested compounds against human acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) were evaluated. Spectrophotometer was used for the measurements by Ellman´s method. The antioxidative activity was evaluated via DPPH assay. Based on the results obtained, it was analyzed if designed compounds are more effective than the standard ones and if the compounds were the proper multitarget-directed ligands (MTDL). The results showed that the inhibiting activity is influenced by the substitution of the chlorine atom at the tacrine (THA) in the 6th position. It has led to the better inhibition and selectivity to AChE. The substitution by methoxy group of THA at the 7th position has lowered the inhibiting activity against cholinesterases. The tether length between the two pharmacophores has influenced the inhibiting activity. The optimal tether length for the BChE inhibition has been six methylene groups, while for the AChE inhibition the tether length from five to eight methylene groups was optimal. Non of the tested compounds has shown higher antioxidative activity than standards N-acetylcysteine (NAC) and trolox. Only one of the compounds, the K1024, has shown the antioxidative activity at hundreds micromolar range. The best candidate for the further testing and the potential AD drug was K1035. It exhibited the highest AChE inhibiting activity (IC50= 11,28 nM), inhibited BChE (IC50= 36,06 nM) and showed measurable antioxidative activity (EC50= 2277 μM). Key words: acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, acetycholinesterase inhibitors, multitarget-directed ligands
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Kateřina Janská 3.26 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Kateřina Janská 400 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Kateřina Janská 395 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Marie Vopršalová, CSc. 274 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 111 kB