velikost textu

Kardiotoxicita antracyklinových antineoplastických látek a možnosti farmakologické kardioprotekce

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Kardiotoxicita antracyklinových antineoplastických látek a možnosti farmakologické kardioprotekce
Název v angličtině:
CARDIOTOXICITY OF ANTHRACYCLINE ANTINEOPLASTIC DRUGS AND POSSIBILITIES OF PHARMACOLOGICAL CARDIOPROTECTION
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
Mgr. Eduard Jirkovský, Ph.D.
Vedoucí:
doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D.
Oponenti:
prof. RNDr. František Kolář, CSc.
Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc.
Id práce:
162967
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
23. 9. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
SOUHRN - KARDIOTOXICITA ANTRACYKLINOVÝCH ANTINEOPLASTICKÝCH LÁTEK A MOŽNOSTI FARMAKOLOGICKÉ KARDIOPROTEKCE Chronická antracyklinová (ANT) kardiotoxicita je významným klinickým problémem, který může mít podstatný vliv na morbiditu a mortalitu pacientů přeživších nádorové onemocnění. Dexrazoxan (DEX) je jediným kardioprotektivem, u kterého byl jasně popsán kardioprotektivní účinek na experimentálních modelech i v kontrolovaných klinických studiích. Navzdory intenzivnímu výzkumu však přesná patogeneze chronické ANT kardiotoxicity a molekulární mechanizmus kardioprotektivního účinku DEX nejsou známy. Současná doporučení navíc předpokládají užití tohoto kardioprotektiva nikoliv s každou dávkou ANT, ale teprve po překročení rizikové kumulativní dávky 300 mg/m2. Cílem této práce tedy bylo studium funkčních, morfologických a molekulárních změn spjatých s rozvojem chronické ANT kardiotoxicity a jejich následný vývoj po ukončení expozice ANT. Pozornost byla věnována zejména oxidačnímu stresu a možné úloze protektivní antioxidační dráhy řízené Nrf2, jakož i mitochondriálnímu poškození a reakci kaskády mitochondriální biogeneze. Chronická ANT kardiotoxicita byla u králíků navozena daunorubicinem (DAU, 3 mg/kg, 1x týdně po 10 týdnů). Na konci podávání látek byla zvířata randomizována pro ukončení pokusu, nebo pro následné sledování po dalších 10 týdnů. Podávání DAU navodilo signifikantní systolickou dysfunkci již na konci expozice cytostatikem, přičemž v následujícím období byla pozorována další progrese směrem k městnavému srdečnímu selhání a dilataci levé komory. Zvýšení srdečních troponinů T v plazmě pokračovalo i několik týdnů po ukončení expozice DAU, což svědčí pro pokračující poškození kardiomyocytů. Ačkoliv v myokardu byly detekovány známky oxidačního inzultu, jejich velmi omezená či žádná asociace s parametry funkčního poškození myokardu nenasvědčuje přímé exekutivní úloze oxidačního poškození v patogenezi chronické ANT kardiotoxicity. Opakované podávání DAU nebylo spojeno s aktivací antioxidační signální dráhy řízené Nrf2 a získaná data nasvědčují tomu, že Nrf2 nehraje v rozvoji této toxicity významnou úlohu. Podávání DAU navodilo výrazné poškození mitochondriálních funkcí, což ale nebylo provázeno aktivací mitochondriální biogeneze. Naopak v období po ukončení expozice DAU byly pozorovány známky útlumu této dráhy, což by mohlo souviset s progresí srdečního poškození v tomto období. Dalším cílem pak bylo s užitím výše uvedeného modelu porovnat kardioprotektivní účinek DEX při jeho podání s každou dávkou ANT (časná kardioprotektivní intervence) nebo při podání dle doporučeného schématu (odložená kardioprotektivní intervence). DEX (60 mg/kg) byl podáván před každou dávkou DAU, či až od 7. dávky DAU (kumulativní dávka cca 300 mg/m2). Obě schémata podávání DEX dokázala zabránit rozvoji těžkých forem městnavého srdečního selhání a předčasným úhynům pokusných zvířat, nicméně účinnost obou kardioprotektivních intervencí byla významně odlišná. Z většiny hodnocených parametrů bylo zjevné, že časná kardioprotektivní intervence dosahovala podstatně lepších výsledků. V této skupině nebyly zaznamenány v průběhu podávání ani po ukončení expozice DAU žádné změny systolické či diastolické funkce, nedošlo k významnému zvýšení plazmatických koncentrací srdečního troponinu T a morfologie myokardu většiny zvířat se prakticky nelišila od kontrolní skupiny. Naproti tomu odložená kardioprotektivní intervence byla schopna pouze zabránit další progresi subklinického myokardiálního poškození směrem k městnavému srdečnímu selhání. Získaná data také nenaznačovala, že by kardioprotektivní účinek DEX byl přímo závislý na ochraně myokardu před oxidačním stresem vyvolaným opakovanou expozicí DAU. Časné podání DEX také předešlo poškození mitochondrií a poruše exprese podjednotek dýchacího řetězce kódovaných mitochondriálním i nukleárním genomem; tato protekce nesouvisela s ochranou myokardu před tzv. běžnými delecemi v mitochondriální DNA. Výsledky této dizertační práce přinesly nový náhled do mechanismů zodpovídajících za rozvoj chronické ANT kardiotoxicity a přispívají k odborné diskuzi o optimalizaci schématu podávání DEX. Kardioprotektivní účinek DEX si zasluhuje další studium, neboť může být klíčem k pochopení molekulární patogeneze ANT kardiotoxicity a mohl by přispět k vývoji nových účinných strategií pro ochranu myokardu před tímto poškozením.
Abstract v angličtině:
SUMMARY - CARDIOTOXICITY OF ANTHRACYCLINE ANTINEOPLASTIC DRUGS AND POSSIBILITIES OF PHARMACOLOGICAL CARDIOPROTECTION Chronic anthracycline (ANT) cardiotoxicity is an important clinical problem which can have a substantial impact on morbidity and mortality of cancer survivors. Dexrazoxane (DEX) is the only agent with clearly evidenced cardioprotective effects in both experimental models and clinical trials. Despite intensive research, precise pathogenesis of chronic ANT cardiotoxicity and molecular mechanisms of cardioprotective effects of DEX remain unknown. Current clinical guidelines recommend not using DEX from the beginning of ANT therapy, but instead only from the cumulative ANT dose of 300 mg /m2. The aim of this work was to study functional, morphological and molecular changes associated with induction of chronic ANT cardiotoxicity and their further development in the post-exposure (follow up) period. Special attention was paid on the role of oxidative stress and possible response of protective antioxidant pathway regulated by Nrf2 as well as on mitochondrial impairment and response of mitochondrial biogenesis pathway. Chronic ANT cardiotoxicity was induced in rabbits by repeated intravenous injections of daunorubicin (DAU, 3 mg/kg, once weekly for 10 weeks). At the end of the treatment, the animals were randomized for sacrifice or for 10 week post-exposure follow up. DAU administration induced significant systolic dysfunction already at the end of treatment, while further progression into congestive heart failure and left ventricle dilation was observed in the follow up period. Cardiac troponin T plasma raise persisted several weeks after the end of DAU exposure which suggests continuing cardiomyocyte damage even in the post-exposure period. Although signs of oxidative insults were detected in the myocardium, their limited or absent association with left ventricle dysfunction is not suggesting the direct and executive role of oxidative damage in the pathogenesis of chronic ANT cardiotoxicity. Repeated dosing with DAU also did not activate cytoprotective and antioxidant Nrf2 pathway and available data do not imply its significant role in this toxicity. DAU administration induced significant damage to mitochondrial functions. However, this was not associated with the activation of mitochondrial biogenesis pathway. On contrary, the pathway seemed to be suppressed, particularly in the post-exposure follow up. This may explain the progression of the cardiac damage in this period. Another aim of this thesis was to use the above described experimental model to compare the cardioprotective effects of DEX when administered from the very first ANT dose (early cardioprotective intervention) compared to the administration following current guidelines (delayed cardioprotective intervention). DEX (60 mg/kg) was administered before each DAU dose or commencing the 7th DAU administration (cumulative DAU dose of 300 mg/m2). Both schedules prevented occurrence of premature deaths and severe congestive heart failure, but they were substantially different each other in the efficacy. Most of evaluated parameters clearly indicated that the early cardioprotective intervention achieved markedly better outcomes. In this group no changes were found in the systolic and diastolic function in both treatment and follow up period, cardiac morphology was comparable as in the controls group and no changes were observed in plasma concentrations of cardiac troponin T. This contrasted with delayed cardioprotective intervention where DEX administration only prevented further progression of the subclinical cardiac damage towards heart failure. Obtained data also did not indicate that the cardioprotective effects are directly dependent and proportional to changes in oxidative stress parameters. Early DEX administration also effectively prevented the onset of mitochondrial damage and impairment of the expression of respiratory chain subunits encoded by both mitochondrial and nuclear genome; however, this protection was not based on the common mtDNA deletions prevention. The results of this thesis provide novel insights into the mechanisms of chronic ANT cardiotoxicity and contribute to the discussion about the optimal schedule of DEX administration. Cardioprotective effects of DEX obviously deserve further study since the mechanism of cardioprotection may hold the key to the mechanisms of ANT cardiotoxicity. Moreover, it could contribute to the development of novel effective strategies for protection of the heart from this toxicity.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Eduard Jirkovský, Ph.D. 5.83 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Eduard Jirkovský, Ph.D. 83 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Eduard Jirkovský, Ph.D. 10 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. František Kolář, CSc. 1.65 MB
Stáhnout Posudek oponenta Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc. 45 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc. PharmDr. František Trejtnar, CSc. 264 kB