velikost textu

Carborane structural blocks in medicinal chemistry

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Carborane structural blocks in medicinal chemistry
Název v češtině:
Karboranové strukturní bloky v medicinální chemii
Typ:
Disertační práce
Autor:
Bc. Jan Nekvinda
Školitel:
RNDr. Bohumír Grüner, CSc.
Oponenti:
Ing. Aleš Machara, Ph.D.
Zbyněk Janoušek
Konzultant:
prof. RNDr. Martin Kotora, CSc.
Id práce:
156639
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
25. 9. 2018
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Zveřejnění práce bylo odloženo do 25.09.2021
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
karborany, metallakarborany, trikarbolidy, DNA interkalátory, cyklodextriny syntéza
Klíčová slova v angličtině:
carboranes, metallacarboranes, tricarbollides, carbonic anhydrase, DNA intercalators, cyclodextrins, synthesis
Abstrakt:
ABSTRAKT Tato práce se zabývá karboranovými a metalakarboranovými klastry jako vhodnými molekulami pro medicinální chemii, základní chemií karboranových klastrů a v neposlední řadě jejich komplexaci do cyklodextrinů. Nejdůležitější část této práce je příprava sulfamidových derivátů kobalt bis(dikarbolidu). Sulfamidová skupina je připojena k metalakarboranovému uhlíku pomocí různě dlouhého alkylového řetězce. Tohoto bylo dosaženo abstrakcí kyselého vodíku z metalakarboranu působením lithné báze a následnou reakcí s elktrofilními činidly (PFA, oxiran a oxetan). Kaskádou organických reakcí jsme docílili požadovaného sulfamidu. Tyto látky byly pak testovány na dalších pracovištích in vitro a in vivo na aktivitu vůči enzymu Karbonická Anhydrasa IX (CA IX), který je spjatý s růstem tumoru. In vivo testy na myších ukázali, že tento typ látek je schopen efektivně snížit velikost tumoru v krátkém čase až o 30%. Tento výzkum pak pokračoval přípravou sulfonamidových látek odvozených z izomerní série karboranů. Ta spočívala v identické první reakci jako v předchozím případě až na jeden rozdíl, kdy byl použit výhradně oxetan jako elektrofil. Tím se docílilo přípravy propylhydroxy karboranů, které pak byly další kaskádou organických transformací převedeny na příslušné sulfonamidy. Tyto látky byly pak testovány in vitro, kde potvrdili velice dobrou inhibiční aktivitu a selektivitu vůči CA IX. Chemie klastrových látek byla pak rozšířena o novou metodu umožňující přímou alkylaci borových vrcholů na otevřené straně v nido-trikarbolidech. Kromě skeletálních alkylkarbonilacčních reakcí a komplexace nido-trikarbolidů s cyklopentadieny tak existuje třetí metoda, jak derivatizovat tento typ klastrů, což by mohlo být užitečné v přípravě dalších inhibitorů. Dále tato práce také zahrnuje přípravu nového typu DNA interkalátorů a značících molekul. Tento typ molekul je založen na kombinaci amino karboranových klastrů s 1,8- naftal anhydridem. Vznikající metalakarboranový naftalimid je tak zcela novým typem biologicky aktivních látek. Biologické studie této problematiky jsou aktuálně kompletovány na pracovišti v Polsku, kde byla tato problematika vypracována. Poslední téma, jímž se zabývá tato práce, je studium komplexace karboranových kyselin do cyklodextrinů. Pomocí několika metod byly stanoveny vazebné konstanty těchto kyselin v cyklodextrinech.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT This work deals with carborane and metallacarborane clusters, in terms of their fundamental chemistry and complexation with cyclodextrins, and in the context of emerging pharmacophores applicable in medicinal chemistry. Arguably, the most important part of this work is the preparation of cobalt bis(dicarbollide) sulfamide derivatives. The sulfamido group is attached to the metallacarborane carbon vertex by an alkyl chain that may be modified in its length. This was accomplished by, firstly, the abstraction of the acidic hydrogen, located on the {CH}-vertex from the metallacarborane, by reaction with lithium base, followed by, secondly, reaction with electrophilic agents (PFA, oxirane and oxetane), which leads to a cascade of reactions to give the desired sulfamide derivatives. These compounds were then tested by collaborators in other institutes for in vitro and in vivo activity towards Carbonic Anhydrase IX (CA IX), which is an enzyme associated with tumour growth. In vivo tests on mice have shown that these types of substances are able to effectively reduce tumour size by 30%. The synthetic research continued with the preparation of sulfonamide compounds of the isomers of the carborane series. The reactions began exclusively with propylhydroxy carborane starting materials, which provide optimum linker length, and have then been converted to the corresponding sulfonamides by a 4-step transformation cascade. These compounds were then tested in vitro to confirm their low nanomolar CA IX inhibitory activity and excellent selectivity. The chemistry of carborane cluster compounds was then extended by a new method to the direct alkylation of the cluster boron vertices on the open face of nido-tricarbollides. In addition to the skeletal alkylcarbonation reactions and the complexation of the nido- tricarbollides with cyclopentadienes, a third method to derivatize this type of cluster compounds, which could be useful in the preparation of further inhibitors, was developed. The work here also details the preparation of new types of DNA intercalators and marker molecules. This type of molecule is based on a combination of amino metallacarborane clusters with 1,8-naphthalic anhydride. The resulting metallacarborane naphthalimides are entirely new types of biologically active compounds, and their biological studies are currently underway in Poland. The last topic of this work is the study of the complexation of carborane acids with cyclodextrins. Using several methods, the binding constants of these carborane acids with cyclodextrins were determined.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Bc. Jan Nekvinda 52.18 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Bc. Jan Nekvinda 53 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Bc. Jan Nekvinda 23 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Bc. Jan Nekvinda 59 kB
Stáhnout Posudek vedoucího RNDr. Bohumír Grüner, CSc. 274 kB
Stáhnout Posudek oponenta Ing. Aleš Machara, Ph.D. 484 kB
Stáhnout Posudek oponenta Zbyněk Janoušek 242 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 637 kB