velikost textu

Význam NMDA antagonistů v animálních modelech ischemického poškození mozku a deprese

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Význam NMDA antagonistů v animálních modelech ischemického poškození mozku a deprese
Název v angličtině:
The importance of NMDA antagonists in animal models of ischemic injury and major depressive disease
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Lenka Kletečková
Školitel:
RNDr. Karel Valeš, Ph.D.
Oponenti:
doc. MUDr. Petr Zach, CSc.
MUDr. Karel Ježek, Ph.D.
Id práce:
154294
Fakulta:
2. lékařská fakulta (2.LF)
Pracoviště:
Ostatní pracoviště (13-999)
Program studia:
Neurovědy (P5108)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
20. 5. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Glutamátergní systém je hlavním excitačním systémem a glutamátové receptory jsou hojně exprimovány v celé nervové soustavě. Jejich nejrozšířenější typ N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou esenciální pro fyziologický vývoj nervové tkáně, synaptickou plasticitu a kognitivní procesy. Na druhou stranu nadměrná aktivace těchto receptorů vede k excitotoxickému poškození nervové tkáně a pozdějším velmi vážným neurologickým následkům na budoucí kvalitu života pacienta. Narušení glutamátergního systému je společným rysem pro hypoxicko-ischemické poškození, traumatické poranění, neurodegenerativní onemocnění i neuropsychiatrické choroby. Proto jsou glutamátergní systém a potažmo NMDA receptory atraktivním cílem současného neurofarmakologického výzkumu. Předložená práce se zabývá různými typy molekul modulačně inhibujících NMDA receptor. Výzkum je zaměřen zejména aplikovaným směrem s cílem ohodnotit možný terapeutický potenciál studovaných látek. První skupinu látek představují neuroaktivní steroidy pregnanolon glutamát a pregnanolon hemipimelát inhibičně alostericky modulující NMDA receptor. U těchto molekul jsme s pomocí histologických a behaviorálních metod prokázali jejich neuroprotektivní efekt v hypoxicko-ischemickém a excitotoxickém poškození nervové tkáně. Druhou skupinou látek jsou takrin a jeho 7-methoxyderivát (7-MEOTA) inhibičně ovlivňující současně acetylcholin esterázu a NMDA receptor. Zde jsme popsali vysokou účinnost 7-MEOTA v animálním modelu excitotoxického poškození dorzálního hipokampu. Použitá molekula vykazovala silnější neuroprotektivní efekt než klinicky používaný memantin. Poslední částí studie tvoří zkoumání rychlého mechanismu účinku antagonisty NMDA receptoru ketaminu v modelu depresivního onemocnění, kde jsme popsali aktivaci signální dráhy mTOR po podání ketaminu a její propojení se stresovou reakcí organismu. Jednotícím prvkem práce je glutamátergní systém hrající roli ve všech animálních modelech a zároveň NMDA receptor, který ovlivňují všechny studované molekuly. Testované látky prokázaly slibný neuroprotektivní potenciál využitelný v budoucnu v preklinických modelech onemocnění CNS spjatých s glutamátergním systémem. KLÍČOVÁ SLOVA: glutamátergní systém, NMDA receptor, excitotocita, neuroaktivní steroid, takrin, 7-MEOTA, ketamin, neuroprotektivní efekt
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Glutamatergic system is the main excitatory system and glutamatergic receptors are the most abundantly expressed in whole central nervous system. The most widespread type of glutamatergic receptors are N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors which are essential for physiological development of nervous tissue, synaptic plasticity and cognitive processes. On the other hand, over-activation of these receptors leads to excitotoxic damage of nervous tissue and serious neurological consequences for future quality of life. Disruption of glutamatergic system is common feature for hypoxic-ischemic damage, traumatic brain injury, neurodegenerative and neuropsychiatric diseases. Therefore glutamatergic system and specifically NMDA receptors are an attractive target for neuropharmacological research. Presented thesis explores the effect of several molecules with modulating inhibiting effect on NMDA receptor. Work is preferentially focused on application research; the main aim is evaluated therapeutic potential of studied compounds. First group of compounds is represented by neuroactive steroids pregnanolone glutamate and pregnanolone hemipimelate, which are allosteric inhibitors of NMDA receptor. Here, their neuroprotective effect is demonstrated in hypoxic-ischemic and excitotoxic damage of nervous tissue. Second group of molecules explore tacrine and its 7-methoxyderivative (7-MEOTA). Apart from NMDA action these molecules have simultaneously inhibitory effect on acetylcholine esterase. Here we describe high efficiency of 7-MEOTA in animal model of excitotoxic damage of dorsal hippocampus. Importantly 7-MEOTA shows stronger neuroprotective effect compared to clinically used memantine. The last part of study is a research of rapid antidepressant effect of NMDA receptor antagonist ketamine in the model of major depressive disease. We describe an activation of mTOR signal pathway following administration of ketamine and its connection with stress reaction of organism. Together, present thesis shows a putative role of glutamatergic system in animal models of excitotoxicity, hypoxic-ischemic damage and major depressive disorder. We proved utility of varied compounds in neuroprotection – all act via NMDA receptor. Tested agents demonstrated a promising neuroprotective potential to be explored in preclinical models of CNS diseases associated with glutamatergic system. KEY WORDS: glutamatergic system, NMDA receptor, excitotoxicity, neuroactive steroid, tacrine, 7-MEOTA, ketamine, neuroprotective effect
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Lenka Kletečková 30.18 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Lenka Kletečková 119 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Lenka Kletečková 120 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Petr Zach, CSc. 487 kB
Stáhnout Posudek oponenta MUDr. Karel Ježek, Ph.D. 351 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 3.22 MB