velikost textu

Exprese a prognostický význam mikroRNA u pacientek s časným karcinomem prsu.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Exprese a prognostický význam mikroRNA u pacientek s časným karcinomem prsu.
Název v angličtině:
Expression and prognostic value of microRNAs in patients with early breast cancer.
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Marek Sochor, Ph.D.
Školitel:
doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Oponenti:
doc. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.
Id práce:
153784
Fakulta:
1. lékařská fakulta (1.LF)
Pracoviště:
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze (11-00630)
Program studia:
Biochemie a patobiochemie (P1412)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
6. 12. 2018
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
Karcinom prsu, časný karcinom prsu, prognóza, terapie, biomarker, mikroRNA
Klíčová slova v angličtině:
Breast cancer, early breast cancer, prognosis, therapy, biomarker, microRNA
Abstrakt:
ABSTRAKT Karcinom prsu je nejčastější zhoubné nádorové onemocnění žen, které je z hlediska prognózy velice heterogenní. Časný karcinom prsu má celkově vynikající prognózu s dlouhodobým přežitím přes 90%. V této skupině se však vyskytují pacientky s vysoce nepříznivým vývojem a rizikem budoucího návratu nemoci. Vzhledem k účinným možnostem protinádorové léčby, je hlavním úkolem správného léčebného rozhodování určení rizika relapsu zhoubného onemocnění. Ke stanovení prognózy máme k dispozici markery klinické (velikost nádoru, postižení uzlin) a patologické (grade, ER, PgR, HER2 a Ki-67), všechny vykazují nízkou individuální specificitu a senzitivitu. Molekulární testy založené na vícegenovém hodnocení DNA nebo RNA vykazují vyšší senzitivitu a specificitu, ale jejich vzájemná shoda je nízká. Jedním z hlavních směrů výzkumu karcinomu prsu je hledání dostatečně specifických a senzitivních prognostických biomarkerů. MikroRNA jsou malé, vysoce stabilní, nekódující RNA, které ovlivňují současně desítky mRNA a proteinů uvnitř buněk. V kancerogenezi mohou fungovat jako onkogeny nebo tumor supresorové geny a ovlivňují základní děje vzniku a udržení nádorového procesu. Jedním ze směrů výzkumu mikroRNA je jejich využití jako prognostické biomarkery. Bylo publikováno mnoho prací, které definovaly jejich využitelnost při určení prognostického rizika časného karcinomu prsu s velice rozdílnými daty. Námi předkládaný projekt hodnotil expresi miR-155, miR-24, miR-181b a miR-19a v séru pacientek s časným karcinomem prsu v závislosti na různých fázích léčby. Všechny miR vykazovaly v době diagnózy významně vyšší hodnoty exprese oproti zdravým kontrolám. Po operačním odstranění nádoru a adjuvantní léčbě došlo k jejich poklesu a byla patrná tendence k normalizaci hodnot exprese všech miR s různou dynamikou. Pacientky ve skupině vysokého rizika měly významně vyšší expresi onkogenních miR v porovnání s pacientkami nízkého rizika a vykazovaly opožděný a méně hluboký pokles jednotlivých miR po protinádorové léčbě. U pacientek nízkého rizika docházelo po onkologické léčbě k normalizaci exprese mikroRNA, na rozdíl od pacientek vysokého rizika. Sérové hodnoty miR- 155 a miR-24 významně zlepšovaly predikci pravděpodobnosti relapsu nemoci nezávisle na ostatních parametrech. Jediný marker, který zpřesňoval hodnocení rizika relapsu spolu s miR-155 a miR-24, je exprese proliferačního indexu Ki-67>20%. V mutivariantní analýze jsme prokázali, že vliv chemoterapie, radioterapie a hormonoterapie na změny exprese miR-24, miR-155 a relapsy onemocnění nebyl signifikantní. Hodnoty miR-24 a miR-155 tak mohou představovat skutečný nezávislý prognostický biomarker.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Breast cancer is the most frequent cancer in women and is prognostically very heterogeneous. Early breast cancer has an excellent overall prognosis with long-term survival above 90%. In this group we can also find patients with highly unfavourable progress with a risk of future disease relapse. Due to effective anticancer treatment is a main task of precise clinical decision to determine risk of an individual patient in the term of cancer relapse. We can use clinical (tumor diameter, lymph nodes) and pathological markers (grade, ER, PgR, HER2, and Ki-67), all of them have low individual sensitivity and specificity. Molecular tests based on multigene DNA or RNA assays have higher sensitivity and specificity but their interrelated concordance is low. One of the main scientific task is to find almost specific and sensitive prognostic biomarkers. microRNAs are small, highly stable, non-coding RNAs, which regulate tens of mRNAs and proteins inside cells. In cancerogenesis, they could act as oncogenes or tumor supressors as well and affect main steps of initiation and progression of cancer. One of the scientific directions is to determine their prognostic significance. Many experimental and clinical studies defining prognostic significance of miRs in early breast cancer was published but their data were very different. Our project analyzed expression of miR-155, miR-24, miR-181b a miR-19a in sera of patients with early breast cancer. All miRs were significantly over-expressed in time of diagnosis in comparison to healthy controls. After surgical tumor removal and adjuvant therapy declined and normalized expression of all miRs with different dynamics. High-risk patients had significantly higher expression of miRs in comparison with low-risk group. Patients in high- risk group had slower and less profound decline of miRs after anticancer treatment. Low-risk patients normalized miRNAs expression after anticancer treatment, but this wasn’t visible in high-risk group. Serum expression of miR-155 and miR-24 improved prediction of cancer relapse independently of the other parameters. Only expression of Ki-67>20% specified relapse probability along with expression of miR-155 and miR-24. In multivariate analysis we confirmed that neither of chemotherapy, radiotherapy and hormonal therapy were able to significantly change expression of miR-24, miR-155 and affect disease relapse. Serum expression of miR-24 and miR-155 could act as independent prognostic biomarkers.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Marek Sochor, Ph.D. 5.08 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Marek Sochor, Ph.D. 234 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Marek Sochor, Ph.D. 326 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Marek Sochor, Ph.D. 2.77 MB
Stáhnout Posudek vedoucího doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. 385 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. 161 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D. 956 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. MUDr. Stanislav Štípek, DrSc. 755 kB