velikost textu

Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik. (Studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou)

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik. (Studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou)
Název v angličtině:
Preparation of Pyrazinamide Derivatives as Potential Antituberculotics (Study of Structure Activity Relationships)
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Lucia Semelková
Školitel:
Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D.
Oponenti:
doc. PharmDr. Ivan Malík, Ph.D.
Mgr. Radim Nencka, Ph.D.
Konzultant:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Id práce:
153135
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická chemie (DFCH4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
14. 9. 2017
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Lucia Semelková Školitel: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název dizertační práce: Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik (studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou) Disertační práce se zabývá hledáním nových derivátů pyrazinamidu s potenciální antituberkulotickou aktivitou. Teoretická část práce shrnuje problematiku tuberkulózy a její epidemiologickou situaci spolu s faktory (rezistence a HIV koinfekce), které komplikují terapii tuberkulózy. Dále je uveden stručný přehled používaných antituberkulotik, které se používají v současných terapeutických režimech. Samostatná kapitola je věnována antituberkulotiku první linie – pyrazinamidu, který je ústřední sloučeninou celé práce, a jeho možným mechanismům účinků. V praktické části je popisována příprava a vyhodnocení biologické aktivity 112 derivátů pyrazinamidu, které jsou modifikovány v amidové části molekuly a v poloze 3 pyrazinového jádra. První dvě série byly odvozeny od N-substituovaných 3-chlorpyrazin-2-karboxamidů, třetí série zahrnuje 3-(fenylkarbamoyl)pyrazin-2-karboxylové kyseliny a odvozené estery a čtvrtá série sestává z N-substituovaných 3-aminopyrazin-2-karboxamidů. Připravené sloučeniny byly in vitro testovány na antimykobakteriální aktivitu vůči čtyřem mykobakteriálním kmenům, jmenovitě Mycobacterium tuberculosis H37Rv, M. kansasii, M. avium a rychle rostoucímu M. smegmatis. Jedna látka, 3-((4-nitrofenyl)karbamoyl)pyrazin-2-karboxylová kyselina (série 3), vykázala vysokou antimykobakteriální aktivitu vůči M. tuberculosis (MIC = 1,25 µg/ml; 5 µM). Obvyklá aktivita se pohybovala v rozmezí od 12,5 do 25 µg/ml. V neposlední řadě byly diskutovány vztahy mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou. Všechny látky byly doplňkově otestovány na antibakteriální a antifungální aktivitu. Několik látek, zvláště ze sérií N-benzyl-3-(benzylamino)pyrazin-2-karboxamidů a 3-amino-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů, prokázalo vysokou antibakteriální aktivitu vůči stafylokokovým kmenům včetně methicilin rezistentního Staphylococcus aureus (MIC = 1,95–15,62 µM). 3- Amino-N-(4-ethylfenyl) pyrazin-2-karboxamid prokázal vysokou antifungální aktivitu (MIC = 7,81 µM) vůči Candida albicans. Část látek byla také testována na antivirovou a herbicidní aktivitu, ovšem s žádným pozorovaným efektem. Vybrané látky byly podrobeny in silico dockingovým studiím se záměrem navrhnout možný enzymatický cíl působení těchto derivátů. K tomuto studiu byla využita enoyl-ACP reduktasa, která je zapojená do biosyntézy mykolových kyselin, a dekaprenylfosforyl-β-D- ribosa oxidasa, která je esenciálním enzymem v biosyntéze arabinogalaktanu.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Candidate: Mgr. Lucia Semelková Supervisor: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Consultant: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Preparation of Pyrazinamide Derivatives as Potential Antituberculotics (Study of Structure Activity Relationships) This doctoral thesis is focused on search for novel pyrazinamide derivatives with potential antitubercular activity. The theoretical part summarizes issues connected with tuberculosis and its epidemiological situation along with factors (resistance and HIV co- infection) that complicate treatment of tuberculosis. A brief overview of antitubercular drugs used in current therapeutic regimens of tuberculosis is outlined. A single chapter is dedicated to pyrazinamide, which belongs to the first-line antitubercular drugs, and its possible mechanisms of action. The last part is focused on potential enzymatic targets of pyrazinamide derivatives. The practical part describes synthesis and biological evaluation of 112 pyrazinamide derivatives with modifications in amide moiety and position 3 on the pyrazine ring. First two series were derived from N-substituted 3-chloropyrazine-2-carboxamides, the third series contains 3-(phenylcarbamoyl)pyrazine-2-carboxylic acids and their esters, and the fourth series consists of N-substituted 3-aminopyrazine-2-carboxamides. Prepared compounds were in vitro screened for activity against four mycobacterial strains, namely Mycobacterium tuberculosis H37Rv, M. kansasii, M. avium and fast growing M. smegmatis. One compound, 3((4- nitrophenyl)carbamoyl)pyrazine-2-carboxylic acid (series 3), exerted an excellent antimycobacterial activity against M. tuberculosis (MIC = 1.25 µg/mL; 5 µM). Frequent activity was ranged between 12.5 and 25 µg/mL. The structure-activity relationships were discussed. All compounds were additionally tested for their antibacterial and antifungal activity. Several compounds, especially from series N-benzyl-3-(benzylamino)pyrazine-2- carboxamides and 3-amino-N-phenylpyrazin-2-carboxamides, exerted high antibacterial activity against staphylococcal strains including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MIC = 1.95–15.62 µM). 3-Amino-N-(4-ethylphenyl)pyrazine-2-carboxamide showed high antifungal activity (MIC = 7.81 µM) against Candida albicans. Some compounds were also tested for their antiviral and herbicidal activity with no observed effect. Selected compounds were studied using in silico docking methods to propose a possible enzymatic target. Used enzymes were enoyl-ACP reductase, which is involved in biosynthesis of mycolic acids, and decaprenylphosphoryl-β-D-ribose oxidase, which is an essential enzyme in arabinogalactan biosynthesis.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Lucia Semelková 2.5 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Lucia Semelková 21.93 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Lucia Semelková 272 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Lucia Semelková 270 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 431 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. PharmDr. Ivan Malík, Ph.D. 124 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Radim Nencka, Ph.D. 386 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. 407 kB