velikost textu

Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Název v angličtině:
Frequency of occurrence of selected single nucleotide polymorphisms of CYP2C8 and MDR1 in the Czech population and their influence on the effect of amiodarone
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
PharmDr. Kristina Pechandová, Ph.D.
Vedoucí:
prof. MUDr. František Perlík, DrSc.
Oponenti:
Doc. MUDr. Jiří Král, CSc.
prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc.
Id práce:
150142
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmakologie a toxikologie (16-16170)
Program studia:
Farmacie (M5206)
Obor studia:
Farmacie (FAR)
Přidělovaný titul:
PharmDr.
Datum obhajoby:
13. 2. 2014
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Klíčová slova:
amiodaron, cytochrom P450, CYP2C8, česká populace, farmakogenetika, jednonukleotidový bodový polymorfismus, MDR1, P-glykoprotein
Klíčová slova v angličtině:
amiodarone, cytochrome P450, CYP2C8, Czech population, , MDR1, P-glycoprotein, pharmacogenetics, single nucleotide polymorphism
Abstrakt:
Abstrakt Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N- desethylamiodaronu byly hodnoceny HPLC analýzou. Výsledky a závěry: Sníženou expresi genu MDR1, která je spojena s výskytem variantní alely 3435T v exonu 26 u homozygotů, jsme zjistili u 33,9% subjektů. Nejčastěji se vyskytující variantní alelu CYP2C8*3, spojenou s fenotypově nižší aktivitou enzymu, jsme nalezli u 10,9% české populace. Distribuce ostatních alel je shodná s jinými bělošskými populacemi. Přítomnost variantní alely MDR1 v exonu 26 3435T byla spojená se statisticky vyššími koncentracemi amiodaronu a jeho aktivního metabolitu. Statisticky významně vyšší koncentrace léčiva jsme prokázali i za současné přítomnosti variantní alely CYP2C8*3 a MDR1 3435T. Tyto nálezy jsme potvrdili haplotypovou analýzou, kdy ve shodě s literaturou, jedinci s haplotypem 12 měli statisticky významně vyšší koncentrace léčiva. U nemocných s amiodaronem jsme pozorovali vyšší hodnoty TSH za přítomnosti dvou variantních alel v exonu 26, 5,62 U/l oproti 2,31 U/l u homozygotů s wild-type alelou. Naše výsledky frekvence častých polymorfismů MDR1 a CYP2C8 v české populaci umožňují interpretaci výsledků klinických studií získaných v odlišných populacích a vytvářejí základ pro optimalizaci terapie vybranými léčivy Klíčová slova: amiodaron, cytochrom P450, CYP2C8, česká populace, farmakogenetika, jednonukleotidový bodový polymorfismus, MDR1, P-glykoprotein
Abstract v angličtině:
Abstrakt Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N- desethylamiodaronu byly hodnoceny HPLC analýzou. Výsledky a závěry: Sníženou expresi genu MDR1, která je spojena s výskytem variantní alely 3435T v exonu 26 u homozygotů, jsme zjistili u 33,9% subjektů. Nejčastěji se vyskytující variantní alelu CYP2C8*3, spojenou s fenotypově nižší aktivitou enzymu, jsme nalezli u 10,9% české populace. Distribuce ostatních alel je shodná s jinými bělošskými populacemi. Přítomnost variantní alely MDR1 v exonu 26 3435T byla spojená se statisticky vyššími koncentracemi amiodaronu a jeho aktivního metabolitu. Statisticky významně vyšší koncentrace léčiva jsme prokázali i za současné přítomnosti variantní alely CYP2C8*3 a MDR1 3435T. Tyto nálezy jsme potvrdili haplotypovou analýzou, kdy ve shodě s literaturou, jedinci s haplotypem 12 měli statisticky významně vyšší koncentrace léčiva. U nemocných s amiodaronem jsme pozorovali vyšší hodnoty TSH za přítomnosti dvou variantních alel v exonu 26, 5,62 U/l oproti 2,31 U/l u homozygotů s wild-type alelou. Naše výsledky frekvence častých polymorfismů MDR1 a CYP2C8 v české populaci umožňují interpretaci výsledků klinických studií získaných v odlišných populacích a vytvářejí základ pro optimalizaci terapie vybranými léčivy Klíčová slova: amiodaron, cytochrom P450, CYP2C8, česká populace, farmakogenetika, jednonukleotidový bodový polymorfismus, MDR1, P-glykoprotein
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce PharmDr. Kristina Pechandová, Ph.D. 1.46 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce PharmDr. Kristina Pechandová, Ph.D. 73 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky PharmDr. Kristina Pechandová, Ph.D. 73 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. MUDr. František Perlík, DrSc. 3.89 MB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. MUDr. Jiří Král, CSc. 716 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc. 602 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc. PharmDr. František Trejtnar, CSc. 177 kB