velikost textu

Synthesis of Neuraminidase binders suitable for theranostics

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Synthesis of Neuraminidase binders suitable for theranostics
Název v češtině:
Příprava inhibitorů Neuraminidasy vhodných pro teranostiku
Typ:
Disertační práce
Autor:
Carlos Berenguer Albiñana, Ph.D.
Školitel:
Ing. Aleš Machara, Ph.D.
Oponenti:
doc. Ing. Radek Cibulka, Ph.D.
RNDr. Miroslav Soural, Ph.D.
Konzultant:
doc. RNDr. Jan Konvalinka, CSc.
Id práce:
145522
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
24. 9. 2018
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Zveřejnění práce bylo odloženo do 23.09.2021
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
Neuraminidasa, chřipka, rakovina, syntéza, inhibitor, diagnostika, terapie, glykoproteiny
Klíčová slova v angličtině:
Neuraminidase, flu, cancer, synthesis, inhibitor, diagnostics, therapy, glycoprotein
Abstrakt:
Abstrakt (Czech) Četná onemocnění dýchacích cest jsou způsobena virem chřipky. Jejich závažnost se liší v závislosti na kmenu viru a na věku a zdraví hostitele. Chřipka je stále velkou zdravotní hrozbou zejména kvůli své přirozené náchylnosti k mutacím. Proto je nezbytné uvádět na trh každý rok nové vakcíny účinné proti mutovaným formám viru a snižovat tak riziko pandemií, které by tyto formy viru mohly vyvolat. Nedávný výskyt kmenů viru rezistentních vůči současné standardní léčbě chřipky (oseltamivir, zanamivir) dokazuje nutnost vývoje nových léčiv. Cílem této disertační práce je přispět k vývoji nových látek účinných proti viru chřipky. Toho může být dosaženo racionálním designem a optimalizací stávajících inhibitorů nebo prostřednictvím vysokokapacitního testování, které může nalézt strukturně nové inhibitory neuraminidasy a RNA-polymerasy. Schéma 1. Přehled strategie použité pro vývoj nových léčiv účinných proti chřipce. Přerušované šipky spojují inhibitory použité pro přípravu sond pro vysokokapacitní testování s enzymy, na které je sondami cíleno. V rámci optimalizace struktury oseltamiviru byly studovány modifikace v pozicích C-3 a C-5. Zatímco změny v pozici C-3 měly za cíl zvýšení aktivity způsobené běžnou mutací H274Y, substituce v pozici C-5 byly použity pro studium vazby inhibitoru do dutiny úzce sousedící s aktivním místem enzymu. Další strategií byl vývoj metody vysokokapacitního testování pro nalezení nových inhibitorů neuraminidasy a RNA-polymerasy. Návrh detekčních sond pro tuto strategii byl odvozen od struktur známých inhibitorů těchto enzymů (tamifosfor, XV-787 a L-742,001). Navržené sondy byly syntetizovány, optimalizovány a úspěšně použity pro vývoj testovacích metod technologiemi DIANA a AlphaScreen. Druhou zmíněnou metodou byly nalezeny dva nové mikromolární inhibitory PA-podjednotky virové RNA-polymerasy.
Abstract v angličtině:
Abstract Influenza viruses cause respiratory illnesses which can vary in severity depending on the strain of the virus, as well as the age and health condition of the host. Influenza remains a major threat to public health due to its nature prone to suffer mutations. As a result, vaccines have to be reformulated annually and new strains may cause sporadic global pandemics. Furthermore, the recent emergence of resistant strains of the virus against the current standard of care (oseltamivir and zanamivir) underlines the need of novel anti-influenza therapeutics. The aim of this dissertation work is to contribute to the discovery of new anti-influenza inhibitors either by rational drug-design and optimization of oseltamivir structure, or by developing screening assays suitable for the discovery of novel inhibitors of the enzymes neuraminidase or RNA-polymerase. Scheme 1. Overview of the strategy used for the development of new anti-influenza therapeutics. The dashed arrows indicate the inhibitors that were converted into probes and their corresponding target enzymes Two main modification points were explored for the improvement of oseltamivir properties (Scheme 1); modifications at carbon C-3 aimed to overcome oseltamivir resistance caused by common mutations like H274Y, meanwhile modifications at carbon C-5 have been used to explore the binding mode of the inhibitors to a cavity adjacent to the catalytic site known as the “150-cavity”. A second strategy was used in the pursuit of new anti-influenza inhibitors which involved the development of novel assays suitable for the screening of novel neuraminidase and RNA- polymerase inhibitors. Several detection probes based on the structure of known inhibitors (tamiphosphor, XV-787 and L-742,001) of the respective proteins were designed, prepared, optimized and successfully applied for the development of screening assays based on either DIANA or AlphaScreen technology. Two new inhibitors of the PA subunit of RNA-polymerase with IC50 in the low micromolar range were found during the first screening campaign using the developed AlphaScreen assay. Keywords: Influenza, oseltamivir, inhibitors, drug design, neuraminidase, RNA-polymerase, detection probes, DIANA assay, AlphaScreen, screening assays
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Carlos Berenguer Albiñana, Ph.D. 6.37 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Carlos Berenguer Albiñana, Ph.D. 171 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Carlos Berenguer Albiñana, Ph.D. 229 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Carlos Berenguer Albiñana, Ph.D. 556 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Ing. Aleš Machara, Ph.D. 457 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Ing. Radek Cibulka, Ph.D. 167 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Miroslav Soural, Ph.D. 302 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 351 kB