velikost textu

Morphologic and molecular characterization of triple-negative breast carcinoma for identification of clinically relevant subtypes

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Morphologic and molecular characterization of triple-negative breast carcinoma for identification of clinically relevant subtypes
Název v češtině:
Morfologická a molekulární typizace triple-negativních karcinomů prsu jako prostředek pro identifikaci klinicky relevantních subtypů
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Folakemi Ayotunde Sobande, Ph.D.
Školitel:
prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D.
Oponenti:
doc. MUDr. Svetlana Brychtová, Ph.D.
Doc. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D.
Id práce:
117937
Fakulta:
Lékařská fakulta v Hradci Králové (LFHK)
Pracoviště:
Fingerlandův ústav patologie (15-490)
Program studia:
Patologie (P5145)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
23. 6. 2014
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
Morfologická a molekulární typizace triple-negativních karcinomů prsu – jako prostředek pro identifikaci klinicky relevantních subtypů Úvod: Karcinom prsu je celosvětově nejčastějším maligním nádorem u žen a přední příčinou úmrtí žen na zhoubné novotvary. I přes nedávné pokroky v diagnostice a léčbě rakoviny prsu, představují přetrvávající problém relativně vzácné takzvané triple negativní karcinomy prsu (TNBC). TNBC neexprimují hormonální (estrogenový a progesteronový) receptory a HER2. Vzhledem k malé pravděpodobnosti pozitivní odpovědi na hormonální nebo anti-HER2 terapii mají tyto nádory zpravidla špatnou prognózu. TNBC je však poměrně heterogenní skupinou nádorů zahrnující celé spektrum diagnostických jednotek s odlišným biologickým potenciálem. Pro odlišení jednotlivých subtypů nádorů neexistuje doposud žádná obecně akceptovaná a zejména klinicky relevantní klasifikace. Rovněž na rozdíl od ostatních subtypů karcinomu prsu neexistuje pro TNBC doposud žádná ověřená cílená terapie. Jako jeden z možných cílů pro léčbu TNBC je zkoumán receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Cílem předložené studie byla snaha identifikovat klinicky relevantní morfologické a/nebo imunofenotypické subtypy triple negativních karcinomů prsu. Naším cílem také bylo studovat vztah mezi změnami EGFR, fenotypem TNBC a klinickým chováním nádorů. Metodika: Na souboru 52 archivních případů TNBC před zahájením léčby jsme provedli morfologickou, imunohistochemickou a in situ hybridizační studii. Hodnocena byla imunohistochemická exprese tzv. ‘bazálních’ markerů: p-cadherinu, p63, CD10, CK5/6, HMW a EGFR a dále exprese luminálního markeru CK18. Provedli jsme duální in situ hybridizaci za účelem detekce změn v počtu kopií EGFR genu v absolutních hodnotách i vzhledem k počtu kopií chromosomu 7. Byla korelována klinická data pacientů s morfologií nádoru a výsledky detekce molekulárních markerů. Výsledky a diskuse: Zaznamenali jsme velké rozdíly v klinickém průběhu jednotlivých případů TNBC. Tato skutečnot by mohla znamenat, že paušální přiřazení špatné prognózy TNBC je zavádějící a mohlo by u některých nemocných vést ke zbytečně agresivní léčbě. Všechny naše připady TNBC exprimovaly alespoň jeden bazální marker a pouze dva nádory byly CK18 negativní. Exprese EGFR proteinu byla pozorována u 88,5% případů. Zatímco 8 (15,4%) nádorů mělo ≥ 4 kopií genu EGFR na buňku, amplifikace genu EGFR byla nalezena pouze v jednom případě. Výsledky detekce molekulárních markerů a morfologických znaků nebyly využitelné jako podklad pro klinicky relevantní klasifikaci TNBC. Průkaz "basal-like" fenotypu pomocí různých imunohistochemických kritérií neměl u naší skupiny TNBC žádný klinický význam. Na základě našich nálezů lze proto doporučit "kombinovaný" přístup ke stanovení prognózy u pacientek s TNBC pomocí jednoduchých nástrojů jako je Nottinghamský prognostický index (NPI). NPI prokázal statisticky významný vztah s biologickým chováním a prognózou onemocnění (p= 0.036). Protože se nám nepodařilo prokázat, že změny v EGFR jsou sdruženy s nepříznivým chováním nádoru, jeví se hypotéza o vhodnosti využití EGFR jako terapeutického cíle pro TNBC jako málo pravděpodobná. Vzhledem ke skutečnosti, že byl prokázán statisticky významný vztah mezi vysokým počtem kopii EGFR genu (≥ 4 kopií na buňku) a příznivou prognózou onemocnění (p=0.036) lze předpokládat, že nelze u blokády této signální dráhy předpokládat příznivý klinický efekt. Naše výsledky ale naznačují, že vysoký počet kopií EGFR by mohl sloužit jako potenciální marker příznivého biologického chování TNBC.
Abstract v angličtině:
Morphologic and molecular characterization of triple negative breast carcinoma for identification of clinically relevant subtypes Introduction: Breast carcinoma is the most common malignancy in women worldwide, and the number one cause of cancer death in women. Despite the recent advances in breast cancer diagnosis and treatment, a problem is still posed by the so called ‘triple negative breast carcinomas’ (TNBCs). These tumours are associated with poor prognosis and are unlikely to respond to hormonal or anti-HER2 therapy. TNBCs are grouped together despite the clear heterogeneity within the subtype; there is no widely accepted evidence- based and clinically relevant way to sub-classify them. Neither is there any standard form of targeted therapy for the disease. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is being investigated as a potential target for treatment of TNBC. The purpose of this study was to try to identify clinically significant morphologic and/or immunophenotypic subtypes within the triple negative group of breast carcinomas. We also aimed to study the associations between EGFR changes and TNBC phenotype and clinical behaviour. Materials and methods: We performed an immunohistochemical (IHC), in situ hybridization and histo- morphological study on a set of 52 archive cases of pre-treatment TNBC. Immunohistochemical expression of the following ‘basal’ markers was assessed: p-cadherin, p63, CD10, CK5/6, HMW and EGFR; we also assessed immunohistochemical expression of luminal marker CK18. Dual in situ hybridization was performed to detect EGFR gene copy number changes. Clinical data obtained from patients’ clinical charts were compared with morphology and molecular marker status for determining possible links between tumour phenotype and clinical behaviour. Results and Discussion: We observed a wide variation in the clinical behaviour and outcome of different cases of TNBC showing that assigning a blanket ‘poor’ prognosis in all cases is misleading and could result in overtreatment of patients that may not need aggressive adjuvant therapy. All of our TNBCs expressed at least one basal marker. Only two tumours did not express CK18. EGFR protein expression was observed in 88.5% of cases. While 8 (15.4%) tumours had ≥4 EGFR gene copies per cell, EGFR gene amplification was seen in only 1 case. The molecular markers and morphological characteristics we investigated were not useful in providing a basis for clinically relevant classification of TNBC. Identification of the basal-like phenotype, using varied IHC definitions, had no clinical impact. Based on our findings, we recommend a combinatorial approach to prognostication in TNBC using simple tools such as the Nottingham Prognostic Index, as this showed a statistically significant association with outcome (p=0.036). We were not able to demonstrate that EGFR changes are associated with poor outcome, making us question the suitability of EGFR as a therapeutic target for TNBC. The observation of a statistically significant link between high EGFR gene copy number (≥4 copies per cell) and good outcome (p=0.036) makes us further doubt that blocking the action of EGFR in TNBCs will produce favourable results. Instead, we propose that high EGFR copy number should be further investigated as a potential marker of good outcome in TNBC
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Folakemi Ayotunde Sobande, Ph.D. 4.87 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Folakemi Ayotunde Sobande, Ph.D. 63 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Folakemi Ayotunde Sobande, Ph.D. 61 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Folakemi Ayotunde Sobande, Ph.D. 234 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Svetlana Brychtová, Ph.D. 213 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D. 229 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 532 kB