velikost textu

Technologické aspekty formulování pevných roztoků

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Technologické aspekty formulování pevných roztoků
Název v angličtině:
Technological aspects of solid solution formulations
Typ:
Disertační práce
Autor:
PharmDr. Michal Beneš
Školitel:
Doc.RNDr. Pavel Doležal, CSc.
Oponenti:
prof. Ing. Zdeněk Bělohlav, CSc.
Doc. Ing. Jiří Dohnal, CSc., MBA
Id práce:
116483
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické technologie (16-16210)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická technologie (DFT4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
20. 6. 2017
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické technologie Kandidát PharmDr. Michal Beneš Školitel Doc. RNDr. Pavel Doležal, CSc. Název disertační práce Technologické aspekty formulování pevných roztoků Pevné roztoky jsou dvou a vícesložkové, jednofázové směsi pevných látek, obvykle polymerního nosiče a účinné látky (API) v amorfním stavu. Hlavní předností těchto soustav je potenciál zvyšovat rozpustnost API, kterou obsahují. Jejich využití však komplikuje řada faktorů, které masivnějšímu rozšíření zatím brání. Mezi ně patří obtížné určování rozpustnosti léčivých látek v polymerním nosiči, malá předvídatelnost jejich fyzikální stability i těžkosti spojené s výběrem vhodného výrobního procesu a jeho fungováním v průmyslovém měřítku. Experimentální část práce je rozdělena do tří úseků. V prvním z nich byly pomocí spektrálních zobrazovacích metod (infračervená a Ramanova mikrospektrometrie) hodnoceny polymerní filmy s obsahem API (dabigatran etexilát) nanesené na skleněných deskách. Hodnocené vzorky obsahovaly jeko polymerní nosič Kollidon VA64, Povidone K30 a Soluplus, každý s obsahem 10, 25, 50 a 75 % (m/m) API. U vzorků s obsahem Kollidonu VA64 a Soluplusu s obsahem 75 % API bylo detekováno vydělování částic API, tedy druhá fáze. V další části práce byl zkoumán vliv metody přípravy na fyzikálně chemické vlastnosti pevných disperzí. Zvolená modelová směs API:polymer (febuxostat:Soluplus, 1:2 m/m) byla zpracována deseti různými postupy. Získané vzorky byly podrobeny analýze nukleární magnetickou rezonancí (C13 ssNMR), infračervenou a Ramanovou mikrospektrometrií, modulovanou diferenční skenovací kalorimetrií, analýze specifického povrchu (BET), mikroskopické analýze velikostí částic a disolučnímu testování. Získané výsledky byly zpracovány pomocí nástrojů multivariační datové analýzy (analýza hlavních komponent a metoda nejmenších čtverců – diskriminační analýza). Nejrychlejší a navzájem podobný disoluční profil byl pozorován u vzorků získaných sprejovým sušením a hot-melt extruzí (HME), přestože fyzikálně chemický profil těchto dvou vzorků byl velmi rozdílný. Poslední úsek práce se soustřeďuje na systematický popis procesu zpracování modelové směsi (febuxostat:Soluplus, 1:2 m/m) pomocí HME. Vliv jednotlivých vstupních proměnných parametrů konkrétního zařízení (ThreeTec ZE 12) na ukazatele průběhu procesu a kvality produktu je popsán pomocí sady statisticky navržených experimentů (DoE). Jako nejvýznamnější procesní parametry s ohledem na průběh procesu a kvalitu produktu je možné označit procesní teplotu a design šroubů. Z výsledků práce lze v počátečních fázích technologického vývoje léčivého přípravku využít především inovovanou metodu výběru vhodného polymerního nosiče, založenou na spektrálním mapování polymerních filmů. Zajímavé jsou vztahy mezi jednotlivými parametry výrobních metod a kvalitou pevných disperzí nově popsané pomocí nástrojů statistické analýzy a porovnání vlivu jednotlivých parametrů použitých metod na disoluční chování vzorků. Poznatky o vlivu procesních parametrů výrobního zařízení pro HME ThreeTec ZE12 lze využít v pokročilé fázi vývoje ke zlepšení průběhu procesu a kvality finálního produktu.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Technology Candidate PharmDr. Michal Beneš Supervisor Doc. RNDr. Pavel Doležal, CSc. Title of Doctoral Thesis Technological aspects of solid solution formulations Solid solutions are two- or multicomponent, single phase mixtures of solids, typically consisting of a polymeric carrier and an active substance (API) in amorphous state. The main advantage of solid solutions is the potential to increase the solubility of the API contained. The utilization of solid solutions is however complicated by many factors, which prevents its wider application. These include among other things the difficulty to determine solubility of the API in a polymeric carrier, poor predictability of physical stability as well as the complexity of appropriate selection of manufacturing process and its scalability. The experimental part is divided in three sections all associated with the technology of solid solutions. In the first of them, polymer films containing the API (dabigatran etexilate) were applied on glass plates and evaluated by spectral imaging techniques (infrared and Raman microspectrometry). Samples containing Kollidon VA64, Povidone K30 and Soluplus as polymer carriers, each loaded with 10, 25, 50 and 75 % (w/w) of the API were subjected to the analyses. Separated particles of API were detected as a segregated second phase in the samples composed of Kollidon VA64 and Soluplus both with 75 % w/w load of the API. In the next section, ten different methods were used to process the model API:polymer mixture (a 1:2 w/w ratio of febuxostat:Soluplus) into solid dispersions. The influence of the method used for the preparation on physicochemical properties of the samples obtained was investigated. The samples were analyzed by nuclear magnetic resonance (ssNMR C13), infrared and Raman microspectrometry, modulated differential scanning calorimetry analysis of the specific surface (BET), a microscopic particle size analysis and dissolution testing. The results obtained were then evaluated using principal component analysis and the method of least squares-discriminant analysis. The samples produced by spray-drying and hot-melt extrusion had the fastest and most similar dissolution profiles, in spite of these samples having very different physicochemical properties. The last experimental section details the systematic description of the hot-melt extrusion process applied to the model mixture (febuxostat:Soluplus, 1:2 m/m). The influence of the variable factors of the particular equipment used (ThreeTec ZE 12) on responses associated with the course of the process on the one side and with the product quality on the other was investigated using design of experiment. Process temperature and screw design were identified to be the most important factors in terms of the product quality and the processability. The thesis results show that during the initial stages of solid dosage form technical development, an innovated approach based on spectral mapping can be used for polymer carrier selection. Interesting relationships were found between individual parameters of the manufacturing methods and the quality of solid dispersions, which are newly described using tools of statistical analysis. Moreover, a comparison of the influence of the method parameters during dissolution behavior was described similarly. Latterly, findings on the influence of ThreeTec ZE12 HME manufacturing equipment variables can be applied in the advanced development stages to improve process or final product quality.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce PharmDr. Michal Beneš 39.7 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce PharmDr. Michal Beneš 115 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky PharmDr. Michal Beneš 108 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc.RNDr. Pavel Doležal, CSc. 332 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Zdeněk Bělohlav, CSc. 663 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. Ing. Jiří Dohnal, CSc., MBA 183 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 201 kB