velikost textu

Kombinace radioterapie a COX2-inhibitorů v léčbě pokročilých nádorů hlavy a krku.

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Kombinace radioterapie a COX2-inhibitorů v léčbě pokročilých nádorů hlavy a krku.
Název v angličtině:
Combined treatment of advanced head and neck cancer with radiotherapy and cycooxygenase-2 inhibitors (phase I study)
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Magdalena Halámka, Ph.D.
Školitel:
prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.
Oponenti:
doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D.
MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.
Id práce:
116172
Fakulta:
Lékařská fakulta v Hradci Králové (LFHK)
Pracoviště:
Klinika onkologie a radioterapie (15-532)
Program studia:
Klinická onkologie a radioterapie (P5142)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
7. 12. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Kombinace radioterapie a inhibitorů cyklooxygenázy-2 v léčbě pokročilých nádorů hlavy a krku (studie fáze I) Tato práce popisuje průběh a prezentuje výsledky studie fáze I kombinující standardní ozařovací techniku pokročilých nádorů ORL a stomatologické oblasti s inhibitorem COX2 (Celebrexem) jakožto potenciačním „chemoterapeutikem“. Cílem bylo stanovení maximální dávky Celebrexu pro účely dalšího klinického testování. V úvodu práce prezentuji přehledy incidence a mortality nádorů HaN ve světě a v ČR, dále preklinické předpoklady k zařazení Celebrexu do kombinované léčby s radioterapií. Zvláštní důraz v teoretickém úvodu práce byl kladen i na prezentaci lokální dat z Kliniky onkologické v Ostravě, kde tato studie byla prováděna, a to nejen stran incidence či mortality, ale i stran přehledu používaných léčebných modalit a jejich nežádoucích účinků. Studie fáze I sama o sobě nezahrnuje komparaci s kontrolním souborem, je tedy nutné při její přípravě podrobně znát obecné i lokální standardy, aby bylo možno vhodně nastavit kritéria náběru pacientů a hodnocení toxicity a maximální tolerovatelné dávky testované léčby. Dodatečně v této studii byly zkoumány exprese COX2 v nádorech a hladiny VEGF jakožto biomarkeru nádorové vaskulogenezy, resp. jejího předpokládaného poklesu při regresi tumoru. Práce zahrnovala přípravu studie, zajištění financování paraklinických vyšetření, schválení etickou komisí, náběr pacientů, provedení radioterapie, distribuci studijní medikace, zpracování histologických vzorků, zpracování sérových vzorků, sledování pacientů a sběr a statistické zpracování dat. Pacienti byli zařazování do studie dle vstupních kritérií, která primárně zahrnovala lokálně pokročilá stádia dlaždicobuněčných karcinomů. Celkem bylo dle kritérií zařazeno do studie 32 pacientů. Všichni byli ozařování v režimu šestitýdenního konkomitantního boostu (72Gy) a všichni radioterapii dokončili. Dále pacienti užívali Celebrex po celou dobu ozařování od prvního do posledního dne ozařování. Dávka Celebrexu byla eskalována v několika kohortách, nejnižší dávka byla 400mg Celebrexu na den, nejvyšší pak 1600mg/den. Jako nejvyšší dávka s tolerovatelnou toxicitou byla stanovena dávka 1200mg/den. Tato dávka je vyšší než dříve publikované výsledky v dostupné literatuře, kde nejvyšší doporučenou dávkou bylo 800mg/den. Hladiny VEGF v séru byly testovány metodou ELISA. Odběry byly prováděny před ozařováním, v polovině ozařovacího cyklu, po ukončení iradiace a 6 týdnů po ukončení radioterapie. Pokles sérového VEGF na statisticky signifikantní úrovni byl prokázán mezi hladinami před zahájením iradiace a 6 týdnů po ukončení léčby. Tento pokles byl korelován s expresí COX2 v nádorové tkáni. Ta byla vyšetřována semikvantitativně imunohistochemickými metodami. Exprese byla označována jako vysoká, pokud byla nad 50% nádorových buněk, v opačném případě byla označená jako nízká. Při podrobnější analýze bylo zjištěno, že pokles sérové VEGF po léčbě byl zaznamenán pouze u pacientů s nádory s vysokou expresí COX2. Toto testování probíhalo na klinické úrovni a nedovoluje tedy vysvětlení molekulárního mechanismu toho jevu, nicméně naznačuje propojení drah COX2 a VEGF. Tato práce přinesla několik nových zjištění a to, že maximální tolerovatelná dávka Celebrexu při kurativní radioterapii nádorů HaN je 1200 mg/den a dále že u tumorů s nadpoloviční populací buněk exprimujících COX2 dochází ke statisticky významnému poklesu VEGF v poléčebném sledování.
Abstract v angličtině:
Combined treatment of advanced head and neck cancer with radiotherapy and cycooxygenase-2 inhibitors (phase I study) This paper describes the course and presents the outcomes of a original phase I study of combined treatment of advanced head and neck cancer using standard radiotherapeutic technique and COX2 inhibitor (Celebrex) as a potentiating agent. The primary goal of the study was identifying of the maximum tolerated dose of Celebrex for the purpose of further clinical investigation. In the theoretical introduction I present data on the incidence and mortality of HaN cancer worldwide and in the Czech republic, further preclinical data justifying use of Celebrex in combined treatment with radiotherapy. Special emphasis was put on presentation of local data systematically gained in Clinic of Oncology in Ostrava where this study has been conducted. These data include an overview of incidence, mortality, therapeutic methods and treatment toxicity profiles. Since the phase I study as such does not include comparison with control patient group, it is necessary to be aware of local standards. This is the background to establish inclusion criteria for patient recruitment, toxicity evaluation and setting maximum tolerance dose criteria. This study furthermore investigates expression of COX2 in tumor tissue and serum VEGF level as a potential marker of vasculogenesis or its drop corresponding to tumor regression respectively. This project included preparation of study, securing financial support, obtaining ethical committee approval, further the recruitment of patients, conducting radiotherapy, distribution of study medication, processing of biopsy tumor tissue, processing of serum specimens, follow-up of patients, collecting and statistical analysis of data. Patient recruitment followed predefined inclusion criteria. The main criterion was a presence of locally advanced not operated squamous cell carcinoma. All together 32 subject were included. All patients were irradiated up to 72Gy with concomitant boost technique and all patients completed prescribed therapy. Patients were administered Celebrex during the whole course of radiotherapy, including weekend days. The dose of Celebrex was escalated by doubling among study cohorts. The starting dose was 400 mg per day, the highest administered dose was 1600 mg per day. The maximum tolerated dose of Celebrex that did not generate any extra toxicity was established at 1200mg per day. This dose was higher than any other presented in literature since the published MTD was 800 mg per day. Serum VEGF levels were tested with ELISA. Samples were obtained before treatment start, in the middle of treatment course, at the end of treatment and 6 weeks after completion of treatment. Statistically significant drop of VEGF level was demonstrated between the levels on treatment start and in 6-week follow-up. The outcome was further correlated with initial COX2 expression in tumor tissue. The COX2 expression was evaluated with semiquantitative immunohistochemistry methods. Expression of COX2 over 50% was considered high, below or equal 50% reckoned as low. The analysis has shown that VEGF level drop was present only in patient with high COX2 expression in their tumors. This assessment was conducted in clinical setting, therefore it does not explain cellular or molecular basis of this phenomenon, nonetheless it proves the interconnection of COX2 and VEGF pathways. This project brought few new findings; maximum tolerance dose of Celecoxib in patients with locally advanced head and neck cancer treated with radiotherapy with curative intent is 1200 mg per day. Further, in patients with tumors expressing COX2 in more than 50% of tumor cell a statistically significant drop of VEGF serum level can be observed in follow-up.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Magdalena Halámka, Ph.D. 3.56 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Magdalena Halámka, Ph.D. 64 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Magdalena Halámka, Ph.D. 63 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Magdalena Halámka, Ph.D. 543 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D. 40 kB
Stáhnout Posudek oponenta MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D. 40 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 99 kB