velikost textu

Význam polymorfismů genů ATM a TGFB1 v předpovědi pozdních komplikací u chemoradioterapií léčených pacientek s pokročilým karcinomem děložního čípku

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Význam polymorfismů genů ATM a TGFB1 v předpovědi pozdních komplikací u chemoradioterapií léčených pacientek s pokročilým karcinomem děložního čípku
Název v angličtině:
ATM and TGFB1 polymorphism in prediction of late complications of chemoreadiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Simona Paulíková, Ph.D.
Školitel:
prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.
Oponenti:
doc. MUDr. Martina Kubecová, PhD.
Prof.MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Konzultant:
doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D.
Id práce:
116166
Fakulta:
Lékařská fakulta v Hradci Králové (LFHK)
Pracoviště:
Klinika onkologie a radioterapie (15-532)
Program studia:
Klinická onkologie a radioterapie (P5142)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
12. 12. 2014
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Karcinom děložního čípku je, vzhledem ke své incidenci, třetí nejčastější gynekologickou malignitou v České republice. Více jak 50% zjištěných tumorů je diagnostikováno v pokročilém stádiu (tedy stádium IIB a vyšší) a jejich léčba je mnohem náročnější, než u těch ve stádiu nižším. Metodou volby v léčbě pokročilých karcinomů děložního čípku je kombinovaná onkologická léčba, která se skládá z radioterapie (kombinace teleterapie a brachyterapie) a chemoterapie. Tento terapeutický postup nám umožňuje získat dobrou kontrolu nad tumorem, nicméně s sebou přináší riziko vzniku pozdních nežádoucích reakcí, které se vyskytují u 10-15% takto léčených žen. Tyto komplikace bohužel zatím neumíme předpovídat, proto nalezení vhodných prediktivních faktorů vyšší tkáňové radiosenzitivity by nám napomohlo předem určit rizikové pacientky, u kterých by bylo možné upravit léčbu tak, abychom těmto komplikacím předešli. Rozvoj molekulárně biologických metod v posledních letech přinesl nové poznatky ohledně kancerogeneze, buněčného cyklu a v neposlední řadě i ohledně procesů probíhajících v buňce po ozáření. Výsledky dostupné z literatury naznačují, že za vyšší tkáňovou radiosenzitivitou stojí mutace genů, které se podílejí na reparaci DNA a které ovlivňují buněčnou proliferaci. Cílem našeho projektu bylo prokázat asociaci mezi jednotlivými polymorfismy genů ATM a TGFß1 a pozdní toxicitou chemoradioterapie, u pacientek léčených pro pokročilý karcinom děložního čípku na Klinice onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Dále jsme se také snažili validizovat vhodné a rychlé metody k jejich analýze. Do studie bylo zařazeno celkem 55 žen léčených pro karcinom děložního čípku, ve stadiu IIB a vyšším, chemoradioterapií. Od těchto pacientek jsme odebrali 2 zkumavky nesrážlivé krve, které byly následně analyzovány na přítomnost námi zvolených polymorfismů na Ústavu Klinické biochemie a diagnostiky FNHK. Statistické zpracování výsledků proběhlo na Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně. Asociaciaci mezi jednotlivými polymorfismy genů ATM a TGFß1 a pozdní toxicitou chemoradioterapie se nám prokázat nepovedlo. Prokázali jsme ale satisticky signifikantní asociaci mezi homozygotním haplotypem genu TGFß1 – Triple homozygot (- 509C>T, 1552delAGG a L10P) a rozvojem pozdních komplikaci III-IV stupně (p= 0,021) i I-IV stupně (p=0,012). Také jsme zavedli a optimalizovali vhodnou metodiku k vyšetření zkoumaných genetických markerů. Dle výsledků naší studie i dle dostupných literárních údajů se ve vztahu k rozvoji pozdních účinků po prodělané radioterapií zdá vhodné testovat spíše haplotypy či genotypy složené z jednotlivých rizikových polymorfismů, než polymorfismy samotné.
Abstract v angličtině:
Cervical cancer is due to high incidence the third most commonly diagnosed gynecological cancer in the Czech republic. More than 50% of these tumors are diagnosed in advanced stage (st. IIB and higher) and therapy is more difficult than in lower stage tumors. The standard treatement method for locally advanced cervical cancers is combined oncological therapy including external beam radiotherapy, brachytherapy and concomitant chemotherapy. This treatement provides good tumor control, but there is also a risk of late complications in irradiated area. Severe late complications affect 10-15% of patients. It is still not possible to predict late complications and therefore detection of valid predictive factors for high tissue radiosensitivity could help to identify patients with increased risk before therapy. Knowledge of such predictive factors would also help to individualize the treatement. New molecular biological methods brought new findings about cancerogenesis, cell cycle regulation and cellular reaction to the radiation damage. It was hypothized, that mutation of genes involved in DNA damage reparation or cell proliferation are one of causes of high tissue radiosensitivity. The aim of our study was to evaluate relations between ATM and TGFß1 polymorphisms and late tissue toxicity in patients treated for cervical carcinoma by chemoradiotherapy at the Department of Oncology and Radiotheapy of Faculty Hospital Hradec Králové. The second purpose was validization of methods for gene polymorphisms analysis. The study included 55 patients with locally advanced cervical cancer (FIGO IIB and higher) treated by chemoradiotherapy. Two test tubes of anticoagulated blood were collected from each patient. DNA was extracted from leucocytes and after that the presence of tested polymorphisms was investigated at the Institute of Clinical Biochemistry and Diagnostics of Faculty Hospital Hradec Králové. Statistical analysis was performed at the Institute of Biostatistics and Analyses, Masaryk University Brno. We didn´t prove association between single polymorphisms of candidate genes ATM and TGFß1 and late toxicity after chemoradiotherapy. On the other hand we established significant association between compound homozygous haplotype of gene TGFß1 – Triple homozygot (- 509C>T, 1552delAGG a L10P) and late complications grade III-IV (p=0,021) and grade I-IV (p=0,012). Our project also contributed to improvement of methods for investigation of genetic markers. According to our study and new publications compound haplotypes or genotypes seem to be more useful for explanation of relation between late tisue toxicity and genetic factors than single polymorphisms of candidate genes.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Simona Paulíková, Ph.D. 2.08 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Simona Paulíková, Ph.D. 172 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Simona Paulíková, Ph.D. 169 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Simona Paulíková, Ph.D. 769 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Martina Kubecová, PhD. 147 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof.MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. 206 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 522 kB