velikost textu

Možné perspektivní využití ghrelinových mechanismů v terapii závislostí na opioidech

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Možné perspektivní využití ghrelinových mechanismů v terapii závislostí na opioidech
Název v angličtině:
Possible perspective use of ghrelin mechanisms in the treatment of opioid addiction
Typ:
Disertační práce
Autor:
PharmDr. Pavel Jeřábek
Školitel:
PharmDr. Magdaléna Šustková, CSc.
Oponenti:
prof. MUDr. Romana Šlamberová, Ph.D.
Mgr. Tomáš Petrásek
Id práce:
115466
Fakulta:
3. lékařská fakulta (3.LF)
Pracoviště:
Ústav farmakologie (12-FARM)
Program studia:
Farmakologie a toxikologie (P5208)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
5. 6. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Souhrn Předkládaná disertační práce se věnuje úzké problematice nového perspektivního výzkumného směru, kterým je studium dosud minimálně prozkoumaných možností využití ghrelinového antagonismu v léčbě závislostí na opioidech. Shrnuje nejzákladnější obecné principy neurobiologických mechanismů závislosti na návykových látkách a základní léčebné směry a postupy, které z těchto poznatků vycházejí. V práci je uváděna jedna z nejužívanějších definic závislosti jako onemocnění spolu s faktory, které k jejímu vzniku a průběhu přispívají. V hlavních rysech jsou zde popsány jednotlivé opakující se fáze (cykly) závislostí na návykových látkách spolu s popisem předpokládané účasti jednotlivých mozkových struktur a základních neuromediátorů, které se těchto fází účastní, včetně odkazů na nejdůležitější literární poznatky o úloze ghrelinu v mechanismech závislostí, podrobněji zaměřených na mechanismy působení ghrelinu v závislosti na opioidech. Ve vlastní experimentální části jsou uvedeny výsledky experimentů in vivo mikrodialýzy nukleus accumbens u potkanů s premedikací antagonistou ghrelinového receptoru GHS-R1A, látkou JMV2959, a to jak v akutním experimentu s jednorázovým podáním dávek morfinu, tak i v experimentu sub-chronickém, ve kterém byl morfin podáván pokusným zvířatům ve zvyšujících se dávkách po dobu pěti po sobě jdoucích dnů. Efekt antagonisty GHS-R1A jsme v sub-chronickém experimentu sledovali v premedikaci před tzv. provokační dávkou morfinu, aplikovanou po deseti- až dvanácti-denní abstinenci. Výsledky jsou uvedeny ve vztahu ke změnám hladiny dopaminu, hlavního neuromediátoru, účastnícího se závislostních procesů, kde podání antagonisty ghrelinu významně snížilo akumbální hladiny dopaminu v akutním i sub- chronickém experimentu. U metabolitu dopaminu, 3-metoxytyraminu (3-MT), pak způsobilo významné zeslabení zvýšení jeho koncentrace vyvolané nižší dávkou morfinu (5 mg / kg, s.c.). U 3,4-dihydroxyfenyloctové kyseliny (DOPAC), pak při podání vyšší dávky morfinu (10 mg / kg, s.c.) premedikace ghrelinovým antagonistou významně zesílila zvýšení její hladiny a podobný efekt byl pozorován rovněž u kyseliny homovanilové (HVA), vše v průběhu akutního experimentu. Obdobně tomu bylo u dopaminových metabolitů i při experimentech se sub-chronickou aplikací morfinu. Dále pak se práce zabývá vlivem centrálních ghrelinových mechanizmů na endokanabinoidní systém v nukleus accumbens. Zjistili jsme, že podání GHS- R1A antagonisty zvrátilo morfinem vyvolané zvýšení hladiny anandamidu (AEA) a způsobilo statisticky významné snížení v akutním i sub-chronickém experimentu. U 2- arachidonylglycerolu (2-AG), podání ghrelinového antagonisty statisticky významně prohloubilo morfinem vyvolaný pokles jeho hladin a to jak v akutním, tak i sub- chronickém experimentu. Dále jsme zjistili, že premedikace JMV2959 významně snížila morfinem navozenou / podmíněnou preferenci místa (CPP) u potkanů. Metodou pozorování pohybu zvířat v otevřené aréně (open field) jsme prokázali, že samotný JMV2959 v dávkách 1, 3 a 6 mg/kg ve sledovaném období významně neovlivnil explorační spontánní aktivitu potkanů. V neposlední řadě je pak popsán vliv výše zmíněného podání antagonisty ghrelinového receptoru na změny chování pokusných zvířat v rámci kategorií – imobilita, lokomoce, katalepsie a stereotypie, v průběhu mikrodialyzačních experimentů. Premedikace JMV2959 významně snížila morfinem indukovanou behaviorální stimulaci i výskyt stereotypií v akutním experimentu a významně ztlumila projevy provokační dávkou morfinu vyvolané behaviorální senzitizace v sub-chronickém experimentu. Naše výsledky tak podporují další výzkum možností využití ghrelinového antagonizmu v terapii opioidních závislostí. Klíčová slova: Opioidní závislost, orexigenní hormony, morfin, ghrelinový receptor, nukleus accumbens, in vivo mikrodialýza, podmíněná preference místa, explorační spontánní aktivita, změny chování
Abstract v angličtině:
Summary This dissertation deals with the narrow issue of the new perspective research direction, which is research of the possibility of using ghrelin antagonism in the treatment of opioid addiction, which has been rarely studied yet. It summarizes the general principles of neurobiological mechanisms of drug addiction as well as treatment guidelines and procedures based on these findings. The definition of addiction as a disease together with the factors contributing to its formation and course, are presented in this dissertation. The definition includes individual repetitive phases (cycles) of the substance addiction, along with a description of the anticipated involvement of individual brain structures and basic neuromediators involved in these phases, including references to the most important literary findings on the role of ghrelin in the mechanisms of addiction, focused on mechanism of action of ghrelin in the opioid addiction. In the experimental part, the results of the CNS microdialysis experiments in rats, using the GHS-R1A antagonist (JMV2959 pretreatment), were presented in both acute single dose morphine experiment and sub-chronic experiment in which morphine was administered in increasing doses for five consecutive days. The results are presented in relation to changes in the level of dopamine, the major neuromediator involved in addiction processes, where the administration of the GH-R1A antagonist significantly reduced dopamine levels during the acute and sub-chronic experiment. In the dopamine metabolites, 3-methoxythyramine (3-MT) levels, then caused a significant reduction in its concentration increase after the administration of the lower dose of morphine (5 mg / kg, s.c.). Whilst in the 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), the higher dose of morphine (10 mg / kg, s.c.), caused the opposite effect and a similar effect was also observed for the homovanilic acid (HVA), in all acute experiments. Similar effect was also observed in dopamine metabolites during the sub-chronic morphine application experiments. Furthermore, the dissertation delineates the influence of the endocannabinoid system and changes in anandamide (AEA) levels, where the antagonist administration reversed the morphine- induced increase and, on the contrary, caused a statistically significant reduction in its concentration levels in the acute and chronic experiment. In the 2-arachidonylglycerol (2- AG), the administration of the antagonist significantly deepened its decrease in the concentration levels in both the acute and sub-chronic experiment. The effect of the abovementioned administration of the ghrelin receptor antagonist on behavioral changes in the experimental animals (categories - immobility, locomotion, catalepsy and stereotypes), was observed. The JMV2959 premedication significantly reduced morphine-induced behavioral sensitization in both acute and sub-chronic experiment. Furthermore, we confirmed, that pretreatment with JMV2959 significantly reduced the morphine-induced conditioned place preference (CPP) in rats. We observed, that 1, 3 and 6 mg/kg doses of JMV2959 did not significantly influence the rat spontaneous explorative activity in the „open- field“ arena. The presented results support further research of using ghrelin antagonism as a possible treatment of opioid addiction. Keywords: Opioid addiction, orexigenic hormones, morphine, ghrelin receptor, nucleus accumbens, in vivo microdialysis, conditioned place preference, spontaneous explorative activity, behavioral changes
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce PharmDr. Pavel Jeřábek 3.18 MB
Stáhnout Příloha k práci PharmDr. Pavel Jeřábek 5.86 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce PharmDr. Pavel Jeřábek 190 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky PharmDr. Pavel Jeřábek 112 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce PharmDr. Pavel Jeřábek 906 kB
Stáhnout Posudek vedoucího PharmDr. Magdaléna Šustková, CSc. 540 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. MUDr. Romana Šlamberová, Ph.D. 788 kB
Stáhnout Posudek oponenta Mgr. Tomáš Petrásek 2.49 MB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 769 kB