velikost textu

Úloha adrenergní signalizace v adaptivním mechanismu kardioprotekce vyvolané chronickou hypoxií

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Úloha adrenergní signalizace v adaptivním mechanismu kardioprotekce vyvolané chronickou hypoxií
Název v angličtině:
The role of adrenergic signaling in cardioprotection induced by adaptation to chronic hypoxia
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Klára Hahnová
Školitel:
doc. RNDr. Jiří Novotný, DSc.
Oponenti:
doc. MUDr. Jan Polák, Ph.D.
doc. PharmDr. Petr Babula, Ph.D.
Id práce:
114286
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra fyziologie (31-152)
Program studia:
Fyziologie živočichů (P1521)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
27. 3. 2019
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Kardiovaskulární choroby patří v současné době stále k nejčastějším příčinám onemocnění a úmrtí v západním světě. Adaptace na chronickou hypoxii může přispět ke zlepšení ischemické tolerance myokardu, ale přesné molekulární mechanismy vedoucí k vývoji kardioprotektivního fenotypu nejsou stále známé. Existují určité náznaky, které poukazují na možnou úlohu β-adrenergní signalizace v těchto procesech. V první části práce jsme se zaměřili na zkoumání vlivu protektivní kontinuální (CNH; 24 h/d) a neprotektivní intermitentní (INH; 23 h/d hypoxie, 1 h/d reoxygenace) normobarické hypoxie na β-adrenergní signalizaci v pravé (RV) a levé (LV) komoře myokardu potkanů kmene Wistar. Oba hypoxické modely vedly k poklesu exprese β1-adrenergních receptorů (β1-ARs) v RV. Ve vzorcích LV nebyly zjištěny žádné významné změny v β-ARs. Ačkoliv aktivita adenylátcyklázy (AC) stimulovaná Gs proteiny byla po adaptaci na CNH i INH v RV snížená a v LV zvýšená, nedošlo k odhalení významnějších změn v expresi dominantních isoforem AC 5/6. V případě exprese Gs proteinů byl u obou hypoxických modelů odhalen pokles v RV. Tyto výsledky naznačují, že chronická normobarická hypoxie může mít silný vliv na myokardiální β-adrenergní signalizaci bez rozdílů mezi protektivním a neprotektivním modelem hypoxie. V druhé části jsme se věnovali sledování vlivu CNH na β-adrenergní signalizaci a antioxidační systém v LV myokardu spontánně hypertenzních potkanů (SHR) a konplastického SHR-mtBN kmene, který nese mitochondriální genom kmene Brown Norway na genetickém pozadí SHR kmene. Podíl β2-ARs byl signifikantně vyšší u SHR-mtBN kmene než u SHR. Adaptace na CNH zvýšila celkový počet β-ARs a podíl β2-ARs u SHR a snížila celkové množství β-ARs u SHR-mtBN. Aktivita AC stimulována isoprenalinem byla vyšší u SHR-mtBN. Po expozici potkanů na CNH byly u zkoumaných kmenů pozorovány odlišné změny v aktivitě AC. Zatímco u SHR kmene došlo vesměs k jejímu nárůstu, u SHR-mtBN k poklesu. Naopak aktivita MAO-A a její exprese byly signifikantně nižší u SHR-mtBN než u SHR a po adaptaci na CNH došlo u obou kmenů ke zvýšení těchto hodnot. Kromě toho CNH výrazně zvýšila expresi katalázy a aldehyddehydrogenázy-2 u obou kmenů a snížila expresi Cu/Zn superoxiddismutázy u SHR. Tyto data ukazují, že výměna mitochondriálního genomu může vést ke specifickým změnám v β-adrenergní signalizaci, aktivitě MAO-A a antioxidační obraně a může také ovlivnit adaptivní odpovědi na hypoxii. V poslední části této práce jsme sledovali vliv chronické intermitentní hypobarické hypoxie (IHH) na β-adrenergní signalizaci v LV myokardu potkanů kmene Wistar. Celkový počet β-ARs se po adaptaci na IHH nezměnil, ale poměr jednotlivých podtypů β-ARs výrazně vzrostl v důsledku nárůstu β2-ARs a poklesu β1-ARs. Současně došlo vlivem hypoxie ke snížení exprese AC5 a zvýšení hladiny Gi proteinů. Naše data společně s dalšími výsledky odhalenými v této studii naznačují možnou roli β-ARs ve vývoji kardioprotektivního fenotypu. Klíčová slova: myokard, kardioprotekce, chronická hypoxie, β-adrenergní receptory, G-proteiny, adenylátcykláza, SHR, SHR-mtBN, MAO-A, antioxidační systém
Abstract v angličtině:
Abstract Cardiovascular diseases are currently one of the most common causes of morbidity and mortality in the Western world. Adaptation to chronic hypoxia can contribute to the improvement of ischemic tolerance of myocardium but exact molecular mechanisms leading to the development of a cardioprotective phenotype are still unclear. There are some indications that point to the possible role of β-adrenergic signaling in these processes. In the first part of the thesis, we examined the effect of protective continuous (CNH; 24 h/day) and nonprotective intermittent (INH; 23 h/day hypoxia, 1 h/day reoxygenation) normobaric hypoxia on β-adrenergic signaling in the right (RV) and left ventricles (LV) of Wistar rats. Both hypoxic models led to decrease in the number of β1-adrenergic receptors (β1-ARs) in the RV. There were no significant changes in β-ARs in LV preparations. Although adenylyl cyclase (AC) activity stimulated through Gs proteins was decreased in the RV and increased in the LV after adaptation to CNH and INH, there were no significant changes in the expression of dominant AC 5/6 isoforms. Expression of Gs proteins was decreased in RV in both hypoxic models. These results suggest that chronic normobaric hypoxia may have a strong effect on myocardial β-adrenergic signaling without differences between protective and nonprotective model of hypoxia. In the second part of this thesis, we studied the effect of CNH on β-adrenergic signaling and antioxidant system in the LV of spontaneously hypertensive rats (SHR) and in a conplastic SHR-mtBN strain carrying the mitochondrial genome of Brown Norway strain on the genetic background of SHR strain. The β2-ARs proportion was significantly higher in SHR-mtBN strain than in SHR. Adaptation to CNH elevated the total number of β-ARs and proportion of β2-ARs in SHR and decreased the total amount of β-ARs in SHR-mtBN. AC activity stimulated by isoprenaline was higher in SHR-mtBN. After exposure of rats to CNH were observed different changes in AC activity in both examined strains. Whereas AC activity in SHR strain increased, AC activity in SHR-mtBN decreased. On the other hand, the activity of MAO-A and its expression was significantly lower in SHR-mtBN than in SHR and these figures were elevated in both strains after exposure to CNH. In addition, CNH markedly enhanced the expression of catalase and aldehyde dehydrogenase-2 in both strains, and decreased the expression of Cu/Zn superoxide dismutase in SHR. These data indicate that alterations in the mitochondrial genome can result in distinctive changes in β-adrenergic signaling, MAO-A activity and antioxidant system and may also affect the adaptive responses to hypoxia. In the last part of this thesis, we examined the effect of chronic intermittent hypobaric hypoxia (IHH) on β-adrenergic signaling in the LV of Wistar rats. The total number of β-ARs did not change after adaptation to IHH, but the ratio of β-ARs subtypes markedly increased due to the β2-ARs increase and β1-ARs decrease. In parallel, adaptation to hypoxia caused decrease in expression of AC5 and increase of Gi protein levels. Our data, together with other results revealed in this study, suggest a possible role of β-ARs in the development of a cardioprotective phenotype. Keywords: myocardium, cardioprotection, chronic hypoxia, β-adrenergic receptors, G-proteins, adenylyl cyclase, SHR, SHR-mtBN, MAO-A, antioxidant system
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Klára Hahnová 1.94 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Klára Hahnová 25.58 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Klára Hahnová 219 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Klára Hahnová 213 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Klára Hahnová 798 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Jan Polák, Ph.D. 241 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. PharmDr. Petr Babula, Ph.D. 182 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 101 kB