velikost textu

Experimental use of selected cholesterol-lowering drugs as potential candidates in modification of the pathophysiology of Alzheimer's disease

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Experimental use of selected cholesterol-lowering drugs as potential candidates in modification of the pathophysiology of Alzheimer's disease
Název v češtině:
Experimentální použití vybraných cholesterol snižujících léků jako potenciálních faktorů ovlivnění patofyziologie Alzheimerovy nemoci
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Ľubica Cibičková
Školitel:
prof. MUDr. Jan Bureš, CSc.
Oponenti:
doc. MUDr. Pavol Hlúbik, CSc.
prof MUDr. Antonín Jabor, CSc.
Id práce:
112924
Fakulta:
Lékařská fakulta v Hradci Králové (LFHK)
Pracoviště:
Katedra interních oborů (15-400)
Program studia:
Vnitřní nemoci (P5129)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
1. 4. 2009
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
SOURHN V ČEŠTINĚ Úvod: Současný standard v terapii Alzheimerovy demence (AD) představují inhibitory acetylcholinesterázy (AChE). V patogenezi AD sehrává svou roli cholesterol, jehož hladiny v krvi a mozku pozitivně korelují s amyloidem β (Aβ) – proteinem charakteristickým pro AD a schopným zvyšovat aktivitu AChE. Na základě uvedených dat jsme předpokládali, že léky zasahující do biosyntézy cholesterolu (jako jsou statiny a alendronát) by mohly chránit proti demenci, pravděpodobně modulací syntézy cholesterolu v mozku. Cílem našich studií bylo zjistit možný vliv dvou lipofilních statinů (simvastatinu a atorvastatinu) a alendronátu na syntézu cholesterolu ve vybraných částech centrálního nervového systému (CNS) potkana a také na další parametry se vztahem k patofyziologii AD (Aβ a aktivita AChE). Metodika: Realizovali jsme 3 obdobné experimenty. V principu jsme potkanům vždy podávali simvastatin, atorvastatin, alendronát (v různém dávkování) či vodu. Následně byla izolována krev a části mozku ke stanovení hladiny cholesterolu, lathosterolu, proteinu hydroxymethylglutaryl-koenzym A reduktázy, aktivity AChE, množství amyloidu beta (40 a 42) a rychlosti syntézy cholesterolu (pomocí metodiky s deuterium oxidem, který byl potkanům podáván vždy od druhého dne experimentu). Výsledky: Podávané léky byly při delším podávání schopny snížit hladinu cholesterolu v plazmě, aniž by ovlivnily celkový cholesterol v mozku. Signifikantního snížení syntézy cholesterolu (hodnoceno dle poklesu lathosterolu a rychlosti syntézy cholesterolu s použitím metodiky s deuterium oxidem) bylo dosaženo po podávání jak simvastatinu, tak atorvastatinu, přičemž jejich efekt byl závislý na podané dávce. Oba statiny vykazovaly srovnatelný vliv na rychlost syntézy cholesterolu ve všech vyšetřených částech mozku. Neprokázali jsme předpokládanou up-regulaci proteinu hydroxymethylglutaryl-koenzym A reduktázy. Také amyloid beta zůstal nezměněn. Simvastatin i alendronát inhibovaly aktivitu AChE ve frontálním kortexu. Nejednotných výsledků při studiu vlivu na syntézu cholesterolu v mozku bylo dosaženo ve skupinách s alendronátem. Závěry: Naše studie přinášejí potvrzení vlivu statinů na syntézu cholesterolu v mozku (stanoveno zavedenou metodou s deuterium oxidem), přičemž jsme nově poukázali na závislost efektu na dávce a stanovovali jsme syntézu cholesterolu v různých částech CNS. Tím, že po statinech nedošlo ke změně celkového cholesterolu v mozku, jsme potvrdili schopnost mozku potkana zachovávat stabilní hladinu cholesterolu. Ve sledovaných parametrech jsme neprokázali rozdíl v účinku atorvastatinu a simvastatinu. Naše výsledky ukazují na vliv statinů a alendronátu na aktivitu AChE v mozku potkanů. Nicméně jsme zpochybnili vztah mezi amyloidem beta, aktivitou AChE a syntézou cholesterolu.
Abstract v angličtině:
SUMMARY Rationale: The current standard treatment of Alzheimer´s disease (AD) is represented by acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. In the pathogenesis of AD, cholesterol is directly involved. Its blood and brain levels positively correlate with amyloid β (Aβ) - a peptide characteristic for AD and capable of increasing AChE activity. Based on these data, we may suppose that cholesterol-lowering medication such as statins and alendronate might confer protection against dementia, probably via modulation of cholesterol synthesis in the brain. The aim of the present studies was to investigate possible influence of two lipophilic statins (simvastatin and atorvastatin) and alendronate on cholesterol synthesis in selected parts of the rat central nervous system (CNS) and other parameters relevant to Alzheimer´s disease pathophysiology. Methods: We have performed 3 similar experiments on awaked rats that were administered simvastatin, atorvastatin, alendronate or aqua. At the conclusion of experiments, blood and brain parts were isolated and analyzed for cholesterol, lathosterol, hydroxymethylglutaryl- coenzyme A reductase protein, acetylcholinesterase activity, amyloid beta (40 and 42) and cholesterol synthesis rate. Results: All drugs at higher doses were able to lower cholesterol in the plasma, but none elicited an effect on total brain cholesterol. Significant reductions of lathosterol and cholesterol synthesis rate were observed after simvastatin- and atorvastatin- treatment, whereas amyloid beta and hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase levels remained unaffected. Both statins elicited comparable effects on cholesterol synthesis rate irrespective of the examined brain part. In alendronate group, the experiments brought inconsistent results concerning its influence on brain cholesterol synthesis. Both simvastatin and alendronate inhibited acetylcholinesterase activity in frontal cortex. Conclusions: Our studies bring additional evidence of the role of statins in the brain cholesterol synthesis and are the first to show an influence of statins and alendronate on AChE activity in the rat brain. However, our data question the relationship between amyloid beta, acetylcholinesterase activity and cholesterol synthesis. For comparison of the effects of statins in selected parts of the brain, the deuterium technique was utilised for the first time.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Ľubica Cibičková 398 kB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Ľubica Cibičková 27 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Ľubica Cibičková 14 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Ľubica Cibičková 1.66 MB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Pavol Hlúbik, CSc. 126 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof MUDr. Antonín Jabor, CSc. 157 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 137 kB