velikost textu

Studium nových prognostických faktorů u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Studium nových prognostických faktorů u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií
Název v angličtině:
Study of new prognostic markers in patients with chronic lymphocytic leukemia
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Filip Vrbacký, Ph.D.
Školitel:
prof. MUDr. RNDr. Miroslav Červinka, CSc.
Oponenti:
doc. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D.
doc. MUDr. Vlastimil Procházka, Ph.D.
Konzultant:
doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.
Id práce:
112643
Fakulta:
Lékařská fakulta v Hradci Králové (LFHK)
Pracoviště:
Ústav lékařské biologie a genetiky (15-120)
Program studia:
Lékařská biologie (P5117)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
31. 8. 2016
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Souhrn Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejrozšířenější leukémií na západní polokouli s charakteristickou klonální proliferací a akumulací morfologicky zralých lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických tkáních. Klinický průběh CLL je velmi různorodý. Zatímco řada nemocných vůbec nevyžaduje léčbu a dožívají se s dobrou kvalitou života stejného věku jako lidé bez této choroby, existuje skupina nemocných, kteří rychle progredují a přes intenzivní léčbu umírají za několik let od stanovení diagnózy. Včasné zahájení vhodné léčby je pro ně tedy velmi důležité. Výzkum CLL v posledních letech je tak ve velké míře zaměřen na hledání tzv. prognostických ukazatelů, které by umožnily co nejdříve identifikovat nemocné s agresivní formou CLL, kteří mohou z této léčby významně profitovat. U hematologických malignit, kde se buňky nacházejí přednostně v periferní krvi, kostní dřeni či lymfatických orgánech, se na rozdíl od solidních nádorů předpokládalo, že změny angiogeneze nebudou tak důležité. V posledních letech byla však zvýšená koncentrace angiogenních molekul prokázána i u řady hematologických malignit včetně CLL. Údajů týkajících se jejich možného prognostického, resp. prediktivního využití je však stále velmi málo. V naší hlavní studii, která navazovala na předchozí pilotní výsledky, byla změřena míra exprese mRNA pro angiopoetin-2 (Ang-2), endoglin (CD105) a fibroblastový růstový faktor-2 (FGF-2) v maligních lymfocytech 97 neléčených nemocných s CLL (medián věku: 63 let, muži: 67 %, stádium dle Raie 0/I+II/III+IV: 29/55/16 %, nemutované variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV): 59 %). Následně bylo zhodnoceno, zda se exprese liší mezi skupinami rozdělenými dle prognózy onemocnění stanovené pomocí používaných prognostických ukazatelů nebo dle klinického průběhu onemocnění. Exprese Ang-2 byla statisticky významně vyšší v maligních lymfocytech nemocných s nemutovaným IGHV (n = 80, p = 0,0023) a kratší dobou do léčby 1. linie (n = 97, p = 0,0437). Exprese CD105 byla vyšší u nemocných s nemutovaným IGHV (n = 80, p < 0,0001), vysokou expresí 70kDa ζ-asociovaného proteinu (ZAP-70) (n = 70, p = 0,0076), středním a vysokým rizikem dle Raie (n = 97, p < 0,0001), progresí onemocnění v době odběru (n = 97, p = 0,0003), kratší dobou do léčby 1. linie (n = 97, p < 0,0001) a kratším celkovým přežitím (n = 97, p = 0,0260). Exprese FGF-2 nebyla statisticky významně odlišná u žádného z rozdělení do skupin podle sledovaných prognostických znaků. Výsledky této studie ukazují vztah, mezi zvýšenou expresí Ang-2 a především CD105 v maligních lymfocytech a nepříznivou prognózou a klinickým průběhem CLL. Exprese těchto cytokinů tedy hraje roli v biologii a progresi CLL a angiogenní molekuly (obzvláště endoglin) jsou tak slibnými molekulárními prognostickými znaky. 2
Abstract v angličtině:
Summary Title: Study of new prognostic markers in patients with chronic lymphocytic leukemia Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemic disorder of adults in Western hemisphere. It is characterized by clonal proliferation and accumulation of morphologically mature lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and lymphatic tissues. Clinical course of CLL is extremely heterogeneous with some patients living for decades without need of therapy while others succumbing to the disease within several years. Thus, there has been great interest in identifying prognostic markers that could be used to distinguish patients with an aggressive form of CLL, because they might benefit from early intervention. The process of angiogenesis has been shown to be crucial for growth and metastasizing ability of solid tumors. Angiogenesis in “liquid” tumors was supposed to be less important, nevertheless numerous recent studies have shown enhanced angiogenesis in many hematological malignancies including CLL. Elevated levels of circulating angiogenic cytokines and increased expression of genes encoding angiogenic factors have been reported in recent years in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) but data regarding their prognostic and predictive significance are still limited. Therefore, in the present main study based upon our prior pilot results, we measured mRNA expressions of angiopoietin-2 (Ang-2), fibroblast growth factor-2 (FGF-2) and endoglin (CD105) by reverse transcription quantitative PCR in purified CD19+ cells from 97 untreated CLL patients (median age, 63 years; males, 67%; Rai 0/I+II/III+IV stages, 29/55/16%; unmutated variable region of immunoglobulin heavy chain (IGHV) genes, 59 %) and evaluated their possible association with established prognostic factors and clinical course of the disease. Higher expression of Ang-2 was significantly associated with unmutated IGHV genes (n = 80, p = 0.0023) and time to first treatment (n = 97, p = 0.0437). Higher CD105 expression was significantly associated with unmutated IGHV (n = 80, p < 0.001), high ZAP-70 expression (n = 70, p = 0.0076), Rai stage I-IV (n = 97, p < 0.001), progressive clinical course of CLL (n = 97, p = 0.0003), shorter time to first treatment (n = 97, p < 0.001) and shorter overall survival (n = 97, p = 0.0260). Expression of FGF-2 was not significantly associated with any of the prognostic markers. These results indicate that elevated expression of Ang-2 and in particular CD105 by CLL cells is associated with unfavorable prognostic features and clinical outcome. Expression of both cytokines by malignant lymphocytes appears to play an important role in biology and progression of CLL; thus angiogenic molecules seem to be promising prognostic markers in CLL. 3
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Filip Vrbacký, Ph.D. 2.55 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Filip Vrbacký, Ph.D. 52 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Filip Vrbacký, Ph.D. 70 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce Mgr. Filip Vrbacký, Ph.D. 352 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D. 125 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Vlastimil Procházka, Ph.D. 421 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 458 kB