velikost textu

Synthesis of Prolinol-Based Phosphonate Nucleotide Analogues

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Synthesis of Prolinol-Based Phosphonate Nucleotide Analogues
Název v češtině:
Syntéza fosfonátových analog nukleotidů prolinolového typu
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Václav Vaněk, Ph.D.
Školitel:
Ing. Ivan Rosenberg, CSc.
Oponenti:
prof. RNDr. Miloslav Černý, DrSc.
prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc.
prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D.
Id práce:
112566
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra organické chemie (31-270)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
18. 9. 2008
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
4.Závěr Byly pfipraveny dvě řady 3'-nukleotidových analog nového typu (9a-e a l0a.e), cr-I-- a p- -L-prolinolové nukleosid.N-methylťosfonové kyseliny, které jsou zajimavé především ztrátou jednoznačně definované konfigurace v 3'.poloze prolinolového kruhu v důs|edku přítomnosti dusíkového atomu' Výnamné konformačni rczdi|y mezi cr-r-. a p.t..prolinolov1/mi nukleotidy zjištěnéNMR studií naznaěuji určitou podobnost s pfirozenými 5'.o-nukleotidy. obdobné konformačni rozdíly v o-řadě prolinolových nukleotidů přibliŽují tato analoga přirozen1im 3'- a 5'-o.nukleotidům ještě výrazněji. Dále by,|y syntetizovány čtyři diastereomemí syntony 5-8 z komerčně dostupného trans-4- .hydroxy-l--prolinu, které jsou výchozimi látkami pro přípravu uce]ené série prolinolových nukleotidových analog s ct-L-, B-L-, cr-o- a p-o. konfiguraci' Ve snaze omezit konformační flexibilitu N-fosťonomethylového uskupení bylo několik připravených pyrrolidinových derivátů podrobeno N.oxidaci a N-methylaci. které vedly ke vzniku N-oxidů a kvarterních amoniových solí. Příprava příslušných voJných fosfonových kyselin však byla neúspěšná, pravděpodobně následkem jejich rychJého rozkIadu. Acylace dusíkového atomu pynolidinového kruhu deriváty acylfosfonových kyselin vedla ke vzniku nových N-fosfonoformy|ových, N.fosfonoacetylových a N.fosfonothioíormylových nukleotidových analog 16-18 se zajímavými konformačními vlastnostmi a biologickými aktivitami. Homo-A chimerický dimer 21 by.l pfipraven přímou kondenzací v roztoku; stabilita vzniklého komplexu s polyU byla b.lízkájeho pfirozené obdobě. Toto zjištěníbylo podnětem pro vypracování syntetických cest k ď-fosfonomethylovým a N.fosfonoformylovým monomerům 2|' 22, 25 a 26 obsahujícím thymin, vhodným p'o syntézu delších oligonukleotidů. Týo monomery byly s vyuŽitim fosfotriesterové metody na pevné fázi úspěšně inkorporovány do laátkých DNA (9-mery); byly tak získány oligomery 27-30,1ejichž hybridizačnívlastnosti budou dále studovány. VěGina cílových látek byla testována na cýostatickou aktivitu; slouěeniny 10c a 16 vykáza|y velmi slibné výsledky v inhibici thymidin fosforylazy. Biologické účinkytěchto látek budou dále zkoumány. I I
Abstract v angličtině:
4. Conclusion A series ofnovel isosteric 3'-nucleotide analogues (9a-e and l0a-e) was synthesized, cr-t-- and B-t--prolinol nucleoside N-methylphosphonic acids distinguished for the loss of unambiguously defined configuration at the nitrogen atom in 3'-position of prolinol nng. Remarkable conformational differences between cr-L- and B-l-prolinol nucleotides determined by NMR study suggest some similarity with the natural 5'-o-nucleotide. The same conformational changes in o-series of prolinol nucleotides fit even better the 3'- and 5'-o- nucleotides. In addition, a series of four diastereoisomeric synthons 5-8 was prepared from the commercially available lrans-4-hydroxy-l-proline, giving access to a complete set of prolinol-derived nucleotide analogues bearing cr.L-, B-t--, o.o- and p-o-conÍiguration. In order to constrain the conformational flexibility of the N-phosphonomethyl moiety, seveÍal protected compounds were subjected to N-oxidation or N-methylation which gave chiral N-oxides or quatemary ammonium salts. However, the synthesis of the respective unprotected phosphonic acids was unsuccessful, probably due to their fast decomposition. Acylation ofthe pyrrolidine ring nitrogen atom by several acylphosphonic acid derivatives led to the novel N.phosphonoformyl, /y'.phosphonoacetyl and N-phosphonoth,ioíormyl nucleotide analogues 16-18 with interesting conformational properties and biological activity. The homo-A chimeric dimer 2l was prepared by direct synthesis in solution; thermal stability of its complex with polyU was found to be identical to that ofnatural one. Therefore, the synthetic routes to the thymine-containing N-phosphonomethyl and N-phosphonoformyl monomers 2|'22,25 and 2ó were developed for the synthesis oflonger oligonucleotides. The monomers were successfully incorporated using phosphotriester method on solid support into short DNAs (9-mers) giving rise to oligomers 27-30, the hybridization properties of which are being studied. Most of the target compounds were tested for cýostatic activity; the compounds 10c and 16 showed very promising results in inhibiton of thymidine phosphorylase. The biological activíty ofthese compounds will be further investigated.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Václav Vaněk, Ph.D. 1.25 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Václav Vaněk, Ph.D. 280 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Václav Vaněk, Ph.D. 283 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Miloslav Černý, DrSc. 195 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. Ing. Jitka Moravcová, CSc. 80 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. 163 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 426 kB