velikost textu

Genetické faktory odpovědné za vývoj dědičného karcinomu prsu a ovaria Rozsáhlé přestavby v genech BRCA1 a BRCA2

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Genetické faktory odpovědné za vývoj dědičného karcinomu prsu a ovaria Rozsáhlé přestavby v genech BRCA1 a BRCA2
Název v angličtině:
Genetic factors responsible for hereditary breast and ovarian cancer development Large rearrangements in BRCA1 and BRCA2 genes
Typ:
Rigorózní práce
Autor:
RNDr. Ivana Tichá, Ph.D.
Id práce:
109871
Fakulta:
Přírodovědecká fakulta (PřF)
Pracoviště:
Katedra biochemie (31-250)
Program studia:
Biochemie (N1406)
Obor studia:
Biochemie (NBIOD)
Přidělovaný titul:
RNDr.
Datum obhajoby:
31. 5. 2011
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Úvod: Vývoj dědičného karcinomu prsu/ovaria podmiňují zárodečné mutace řady genů. V této studii byly analyzovány rozsáhlé přestavby genů BRCA1/2 a dále jsme se zaměřili na úlohu genů CHEK2 a TP53 v tumorogenezi. Metody: U 586 vysoce rizikových pacientů s karcinomem prsu/ovaria, u kterých nebyly standardní analýzou prokázány mutace v genech BRCA1/2, byly přestavby analyzovány pomocí MLPA, long range PCR a sekvenování; dlouhé delece přesahující hranice genu byly lokalizovány pomocí oligonukleotidové aCGH specifické pro lidský chromosom 17. MLPA analýza byla rovněž použita k detekci dvou často se vyskytujících mutací genu CHEK2 (c.1100delC a delece 5395 bp). K analýze kódující oblasti genu TP53 bylo použito sekvenování. Výsledky: Detekovali jsme 9 různých přestaveb genu BRCA1 u 16 pacientů. Pět z nich (delece exonů 1-17, 5-10, 13-19, 18-22 a 21-24) nebylo dosud popsáno. Delece exonů 1-17, 5-14 a 21-22 byly detekovány opakovaně a představují populačně specifické (founder) mutace. Dlouhé delece a přestavby představovaly 12,1% (16/132) všech detekovaných patogenních mutací genu BRCA1. V genu BRCA2 žádná rozsáhlá přestavba nalezena nebyla. Výskyt patogenních mutací v dalších testovaných genech byl nižší; 2 mutace byly detekovány v genu TP53 a 9 v genu CHEK2. Závěr: Přestavby představují v naší populaci významnou část mutací genu BRCA1. Jejich analýza je dle našich výsledků indikována nejen u pacientek s rodinnou zátěží, ale i u sporadických případů onemocnění, především u pacientek s časným karcinomem prsu. Jako významné se rovněž jeví testování mutací genu CHEK2, které se specificky vyskytují v naší populaci; analýza genu TP53 může být omezena na případy karcinomu prsu ve velmi nízkém věku (do 30 let).
Abstract v angličtině:
Background: A greatly increased risk for development of hereditary breast cancer is associated with germline mutations in several susceptibility genes. In this study we analyzed large genomic rearrangements (LGRs) in BRCA1/2 genes and we also focused on the role of CHEK2 and TP53 in tumorigenesis. Methods: A series of 586 high risk patients with breast/ovarian cancer that had previously been tested negatively for small mutations in BRCA1/2 was screened for LGRs by MLPA, LR-PCR and sequencing. Chromosome 17-specific aCGH was used to locate deletion breakpoints in regions flanking the BRCA1 gene. MLPA-analysis was also used to detect two frequently occurring mutations in CHEK2 (c.1100delC and a deletion of 5395 bp). The coding region of the TP53 gene was analyzed by sequencing. Results: We identified 9 different LGRs in the BRCA1 gene in 16 patients. Five alterations (deletion of exons 1-17, 5-10, 13-19, 18-22 and 21-24) were novel. Deletions of exons 1-17, 5-14 and 21-22 were identified repeatedly, and represented population specific (founder) mutations. LGRs accounted for 12.1% (16/132) of all detected pathogenic BRCA1 mutations. No LGRs were found in the BRCA2 gene. Pathogenic mutations in other tested genes were less frequent; 2 were detected in TP53 and 9 in CHEK2. Conclusions: In our population, LGRs represent substantial proportion of pathogenic mutations in BRCA1. Our results indicate that screening for LGRs in BRCA1 should include patiens from high-risk families as well as patients with non-familial cancer; in particular cases with early-onset breast cancer. Testing of CHEK2 for the two recurrent mutations seems to be also relevant in our population; analysis of TP53 may be restricted to cases of early onset breast cancer.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce RNDr. Ivana Tichá, Ph.D. 3.25 MB
Stáhnout Příloha k práci RNDr. Ivana Tichá, Ph.D. 860 kB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce RNDr. Ivana Tichá, Ph.D. 81 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky RNDr. Ivana Tichá, Ph.D. 81 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Marie Tichá, CSc. 80 kB