velikost textu

Genetické změny adnexálních nádorů kůže

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Genetické změny adnexálních nádorů kůže
Název v angličtině:
Genetic alterations of the skin adnexal tumours
Typ:
Disertační práce
Autor:
RNDr. Petr Grossmann, Ph.D.
Školitel:
prof. MUDr. Dmitry Kazakov, CSc.
Oponenti:
Doc. MUDr. Dušan Daniš, CSc.
RNDr. Zbyněk Halbhuber, Ph.D.
Doc. MUDr. Josef Feit, CSc.
Id práce:
105996
Fakulta:
Lékařská fakulta v Plzni (LFP)
Pracoviště:
Šiklův ústav patologie (14-500)
Program studia:
Patologie (P5145)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
12. 6. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
1. Gen CYLD 1.6. Závěr Celkově náš tým objevil dohromady 19 nových germinálních mutací (22% všech známých), přičemž se autor podílel na objevu 7. Zvláště zajímavým nálezem byl objev nové intronové mutace genu CYLD a charakterizace molekulárních procesů vedoucích k inaktivaci tohoto genu. Autor dále potvrdil přítomnost LOH jako nejčastějšího druhého inaktivačního zásahu. Zároveň nalezl skupinu pacientů s fenotypem BSS/MFT, kteří nenesou mutaci genu CYLD, což by mohlo naznačovat i možnou přítomnost jiného mutovaného genu v patogenezi BSS/MFT. V neposlední řadě pak byla provedena genotypově-fenotypová korelační analýza s negativním výsledkem. 2. MMR („mismatch repair“) geny hMLH1, hMSH2, hMSH6 2.8 Závěr V této studii pacienta s fenotypickými projevy MTS syndromu byly analyzovány MMR geny způsobující tento syndrom na potenciální přítomnost kauzální mutace. U pacientů s MTS je drtivá většina mutací nalézána v genech MSH2 a MLH1. Gen MSH6 je alterován velmi vzácně. Dosud byly popsány pouze 3 případy. V této práci byla u 3 pacientů z jedné rodiny nalezena kauzální germinální mutace v genu MSH6, čímž se podařilo významně rozšířit skupinu pacientů se syndromem MTS nesoucí alteraci tohoto genu. 3. Gen PRKAR1A 3.6 Závěr V této práci byl studován pacient s Carneyho komplexem za jehož vznikem, minimálně v 70% případů, stojí alterace genu PRKAR1. Námi studovaný pacient spadá do této skupiny, neboť u něho byla nalezena kauzální posunová mutace v exonu 6 v tomto genu. 4. Gen CTNNB1 4.6 Závěr V naší studii jsme provedli mutační analýzu části genu CTNNB1 u 89 kožních adnexálních tumorů. Prokázali jsme, že mutaci tohoto genu nesou hlavně tumory s folikulární diferenciací, zejména pak s matrikální. Kromě toho mohou nést tuto mutaci i vzácné případy trichoblastomů. Naše studie tedy rozšířila spektrum kožních adnexálních tumorů nesoucích alterace v genu CTNNB1,vznikajících tak na podkladě aktivace Wnt/wingless signální dráhy. 5. Gen TP53 5.5 Závěr V této práci byla provedena analýza mutací genu TP53 u 12 z 15 maligně transformovaných, sporadických, či s BSS asociovaných lézí zahrnující cylindromy, spiradenomy a spiradenocylindromy. I přes poměrně vysoké procento p53 imunohistochemicky (IHC) pozitivních vzorků, která často naznačuje přítomnost mutace tohoto genu v neoplastických tkáních, byla nalezena mutace genu TP53 pouze v jednom vzorku. Tento fakt ukazuje, že mutační analýza TP53, narozdíl od IHC, nepřispívá k rozlišení maligních a benigních cylindromů, spiradenomů a spiradenocylindromů. 5.12 Závěr Stejně jako ve výše zmíněné práci, byla v této studii provedena analýza mutací genu TP53. Bylo analyzováno 9 z celkem 14 studovaných kožních hidradenokarcinomů. Mutace byla nalezena ve dvou vzorcích. V jednom p53 IHC pozitivním, v druhém p53 IHC negativním. Obdobně jako v předešlé práci nekoreluje výsledek IHC s mutační analýzou, avšak míra frekvence mutací je obdobná jako u jiných kožních nádorů. 6. Gen HER2/neu 6.6 Závěr Ve studii kožních hidradenokarcinomů, byla vedle dalších vyšetření provedena IHC analýza proteinu c-erbB2 (HER2) u 8 vzorků 5 pacientů. V případě hraničních výsledků (IHC 2+), která byla nalezena u 3 vzorků, byla provedena FISH. U žádného nebyla nalezena amplifikace genu HER2/neu. Tato alterace podle naší studie tedy významně nepřispívá ke vzniku a vývoji kožních hidradenokarcinomů. 7. Geny CRTC1 a MAML2, translokace t(11;19)(CRTC1/MAML2) 7.6 Závěr Ve studii kožních hidradenokarcinomů byla též analyzována přítomnost translokace t(11;19), která je charakteristickým znakem části hidradenomů a která dosud u hidradenokarcinomů nebyla studována. Tato translokace byla u hidradenokarcinomů nalezena v 14% případů, což naznačuje, že minimálně část těchto tumorů vzniká a progreduje v důsledku této chromosomální přestavby. 2
Abstract v angličtině:
1. CYLD gene 1.7 Summary Our team discovered 19 new germinal mutations (22% of all known), with author participating on finding of seven of them. Particularly interesting is the discovery of new intronic mutation of CYLD gene and characterization of molecular biologic processes causing inactivation of the gene. Author also confirmed presence of LOH being the most frequent second inactivating hit. At the same time author found a group of patients with BSS/MFT phenotype carrying no mutation of CYLD gene suggesting that there might exist another gene participating in BSS/MFT pathogenesis. Furthermore genotype-phenotype analysis was performed resulting in no significant correlation. 2. Mismatch repair genes hMLH1, hMSH2, hMSH6 2.9 Summary In this study we have analyzed one patient with Muir–Torre syndrome (MTS) phenotype for causal mutation in mismatch repair (MMR) genes. Most patients with MTS carry mutations in MSH2 and MLH1 gene. Germline mutations in MSH6 are extremely rare, with only 3 cases reported thus far. Here we have described a germline mutation in MSH6 gene in three members of one family. This greatly extends previously published group of patients with MTS syndrome carrying mutation in MSH6 gene. 3. PRKAR1A gene 3.7 Summary In this study we have investigated patient with Carney complex for a germline mutation of the PRKAR1A gene. Carney complex patients carry alterations of the PRKAR1A gene in at least 70% of cases. This studied patient belongs to this group, because a causal frame shift mutation in exon 6 of the PRKAR1A gene was found in him. 4. CTNNB1gene 4.7 Summary In our study we have performed mutation analysis of part of the CTNNB1 gene in 89 cutaneous adnexal tumours. We have proven that mutations of this gene are present mainly in tumors with follicular differentiation and mostly with matrical differentiation. Rare examples of trichoblastoma may also harbor this mutation. Our study broadens the spectrum of cutaneous adnexal tumors harboring CTNNB1 mutations arising from the activation of Wnt/wingless signal pathway. 5. TP53 gene 5.6 Summary In this study we have performed mutation analysis of TP53 in 12 of 15 malignant transformed, sporadic or BSS asociated lesions. Samples included cylindromas, spiradenomas and spiradonecylindromas. Even though high precentage of samples was imunohistochemically (IHC) p53 positive, which often suggests presence of mutation in this gene in neoplastic tissue, only one sample showed mutation in TP53 gene. This shows that as opposed to IHC, mutation analysis of TP53 does not contribute to distinguish malignant cylindromas, spiradenomas and spiradonecylindromas from benign ones. 5.13 Summary As in the above mentioned study mutation analysis of TP53 gene was performed here in 9 of the total 14 specimens of hidradenocarcinoma studied. TP53 mutation was found in two samples. One of the samples was imunohistochemicaly (IHC) p53 positive and the other was negative. As in the previous study IHC result does not correlate with mutation analysis however the frequency of the mutations is similar to other cutaneous tumours. 6. HER2/neu gene 6.7 Summary In a study of cutaneous hidrodenocarcinoma IHC analysis for c-erbB2 (HER2) protein was performed in 8 specimens from 5 cases. Three specimens which showed borderline results (IHC 2+) were all subsequently proved negative for Her2/neu gene amplification by FISH. According to our study this alteration doesn´t contribute to the origin and progress of cutaneous hidrodenocarcinoma. 7. CRTC1 a MAML2 genes, translocation t(11;19)(CRTC1/MAML2) 7.7 Summary Presence of translocation t(11;19), a characteristic sign for a part of hidradenomas was analyzed for the first time in the study of cutaneous hidradenocarcinomas. This translocation was found in 14% of cases of hidradenocarcinomas, which suggests that at least some part of this group of tumours originates and progresses as a result of this chromosomal rearrangement. 2
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce RNDr. Petr Grossmann, Ph.D. 24.4 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce RNDr. Petr Grossmann, Ph.D. 19 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky RNDr. Petr Grossmann, Ph.D. 14 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce RNDr. Petr Grossmann, Ph.D. 269 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. MUDr. Dmitry Kazakov, CSc. 581 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. MUDr. Dušan Daniš, CSc. 123 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Zbyněk Halbhuber, Ph.D. 1.64 MB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. MUDr. Josef Feit, CSc. 670 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 257 kB