velikost textu

Prognostic factors in malignant melanoma

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Prognostic factors in malignant melanoma
Název v češtině:
Biologická aktivita melanomu
Typ:
Disertační práce
Autor:
MUDr. Inka Třešková, Ph.D.
Školitel:
Prof.MUDr. Ondřej Topolčan, CSc.
Oponenti:
Prof. MUDr. Karel Pizinger, CSc.
MUDr. Miroslava Nekulová, CSc.
Id práce:
105990
Fakulta:
Lékařská fakulta v Plzni (LFP)
Pracoviště:
II.interní klinika (14-320)
Program studia:
Chirurgie (P5116)
Obor studia:
-
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
3. 10. 2013
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Angličtina
Abstrakt:
1. Souhrn Úvod: Maligní melanom je jedním z nejzhoubnějších kožních nádorů. Na celém světě se neustále incidence tohoto nádoru zvyšuje, v České republice je diagnostikováno o 5% více případů každý rok. Zásadní pro léčbu melanomu je včasná diagnostika a včasné chirurgické odstranění tumoru. Silná agresivita tohoto maligního onemocnění je způsobena místním invazivním růstem a tendencí k časnému metastazování. Cíl: Maligní melanom je vysoce metabolicky aktivní nádor, který produkuje celou řadu enzymů, cytokinů, růstových hormonů a jiných molekul. Cílem této práce bylo zjistit využitelnost předoperační a pooperační sérové a plazmatické hladiny biomarkerů v diagnostice primárního nádoru a v pooperační následné péči. Tato zjištění by měla klinický význam pro prognózu, úpravu multimodální léčby a následné sledování pacientů s maligním melanomem. Metodika: V souboru 77 pacientů s maligním melanomem a 34 pacientů bez nádorového onemocnění jako kontrolní skupiny jsme měřili hladiny dále uvedených cirkulujících biomarkerů pomocí běžných imunologických metod a multiplexové analýzy: thymidinkináza, tkáňový polypeptidový specifický antigen, protein S100A, osteoprotegerin, osteopontin, inzulinu podobný růstový faktor 1 a 3, epidermální růstový faktor, interleukin -2, -6, -8, -10, vaskulární endoteliální růstový faktor. Vzorky periferní krve byly odebrány před operací (v den operace), 10 dní po operaci a následně každé 3 měsíce v rámci klinických kontrol. Výsledky: Zjistili jsme statisticky významnou korelaci sérové koncentrace proteinu S100A s velikostí nádoru, stavem lymfatických uzlin a s klinickými prognostickými informacemi jako je tloušťka nádoru dle Breslowa, ulcerace nebo lokalizace nádoru. Sérové hladiny tkáňového polypeptidu specifického antigenu také korelovaly s velikostí nádoru a byly zvýšeny v pokročilém stadiu melanomu ve srovnání s předoperačními hladinami u primárního nádoru. Rozdíly hladin proteinu S100A a tkáňového polypeptidového specifického antigenu byly stanoveny mezi pacienty s melanomem a zdravými jedinci bez nádorového onemocnění (kontrolní skupina). Žádné další proliferační markery v naší studii neodráží spojitost se studovanými parametry. Co se týče faktorů angiogeneze, v prezentované studii jsme nezjistili žádný vztah sérových hladin cévního endotheliálního faktoru a studovanými parametry. Zvýšená exprese osteopontinu výraz byla shledána jako významný prediktor postižení sentinelové lymfatické uzliny. Sérové hladiny osteopontinu byly korelovány se stavem lymfatických uzlin a vyšší hladiny v séru byly pozorovány u pokročilého melanomu ve srovnání s předoperačními hodnotami u primárního melanomu. Byly zjištěny rozdíly v hladinách osteopontinu a osteoprotegerinu mezi pacienty s melanomem a kontrolní skupinou. Dynamická studie sérových hladin interleukinů ukázala statisticky signifikantní korelace mezi předoperačními sérovými hladinami interleukinu-2 a pozitivitou/negativitou sentinelové uzliny. Předoperační sérové hladiny interleukinu-6 korelovaly s tloušťkou nádoru dle Breslowa a s lokalitou tumoru. Hladina interleukinu-8 byla zvýšena u melanomové skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou. Dynamika hladin insulinu podobného růstového faktoru reflektovala velikost nádoru a byla zvýšena u pacientů s melanomem ve srovnání s kontrolní skupinou. Co se týče citlivosti a specificity markerů a ROC křivek nebyla prokázána žádná statisticky významná koncentrace. Závěr: Na základě nových terapeutických možností bychom měli naši pozornost zaměřit na přesné sledování nemocných a včasné odhalení recidivy onemocnění. Sledování dynamiky biomarkerů může přispět ke zlepšení péče o nemocné s maligním melanomem a zároveň nám umožňuje lepší pochopení biologického chování nádoru.
Abstract v angličtině:
Abstract Background: Malignant melanoma is one of the most malignant types of skin cancer. Incidences are on the rise worldwide and in the Czech Republic an increase of 5% in diagnosed cases is noted each year. Early detection and early surgical removal are associated with reduced mortality. The strong aggressiveness of this malignant disease is caused by its local invasive growth and tendency to metastasize early. Aim of the study: The malignant melanoma is highly metabolically active tumor that releases a number of enzymes, cytokines, growth hormones and other molecules. The aim of this work was to determine the usability of preoperative and postoperative serum and plasma levels of biomarkers in primary diagnosis of tumor activity and in the postoperative follow-up care. These findings would be of clinical relevance for the patient's prognosis, modification of multimodal treatment and follow-up of patients with malignant melanoma. Methods: We measured circulating levels of several biomarkers in a group of 77 patients with malignant melanoma and cohort of 34 patients without cancer as a control group. Using routine immunoassays and novel multiplex xMAP technology, we measured: thymidine kinase, tissue polypeptide specific antigen, protein S100A, osteoprotegerin, osteopontin , insulin-like growth factor 1 and 3, epidermal growth factor, interleukin -2, -6, -8, -10, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. Samples of peripheral blood were collected preoperatively (the day of surgery), 10 days after surgery and subsequently at 3-months intervals according to clinical examinations. Results: We found statistically significant correlation of the concentration of the protein S100A serum with the tumor load, lymph node status and clinical prognostic information such as Breslow thickness, ulceration or tumor localization. Serum levels of tissue polypeptide specific antigen also correlated with tumor load and were increased in advanced melanoma compared to preoperative levels in primary melanoma. Differences in protein S100A and tissue polypeptide specific antigen profiles were determined between melanoma patients and healthy subjects. No other proliferative markers in our study reflected any association with studied variables. As for angiogenic factors reflected in the presented study, we found no relation between serum levels of vascular endothelial factor or basic fibroblast factor and studied parameters. Increasing osteopontin expression has been identified as a powerful predictor of sentinel lymph node involvement. Serum levels were correlated with lymph node status and higher serum levels were observed in advanced melanoma compared to preoperative levels in primary melanoma. Differences in osteopontin and osteoprotegerin profiles were found to exist between melanoma patients and healthy subjects. Dynamic studies of serum levels of interleukins have shown that serum levels of interleukin-2 were correlated with sentinel lymph node positivity/negativity in preoperative levels and preoperative serum levels of interleukin-6 were correlated with Breslow thickness or tumor localization. Interleukin-8 has been found to be elevated in melanoma group compared to the healthy control group. Insulin-like growth factor reflected tumor load and was elevated in melanoma patients compared to healthy controls in our study. As for sensitivity and specificity of studied markers - the ROC curves did not highlight any acceptable concentration. Conclusion: According to new and promising results in immunotherapy, we should aim our attention at increasing the accuracy of patient follow-up. Using biomarkers in primary diagnosis and then during follow-up, we can determine the biological activity of the tumor.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce MUDr. Inka Třešková, Ph.D. 1.45 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce MUDr. Inka Třešková, Ph.D. 156 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky MUDr. Inka Třešková, Ph.D. 90 kB
Stáhnout Autoreferát / teze disertační práce MUDr. Inka Třešková, Ph.D. 926 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.MUDr. Ondřej Topolčan, CSc. 233 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof. MUDr. Karel Pizinger, CSc. 1.18 MB
Stáhnout Posudek oponenta MUDr. Miroslava Nekulová, CSc. 461 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 462 kB