text size

Inzulinu podobné a jiné růstové faktory a nádory

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Title:
Inzulinu podobné a jiné růstové faktory a nádory
Titile (in english):
Insulin like and other growth factors and tumors
Type:
Dissertation
Author:
PharmDr. Radek Kučera, Ph.D.
Supervisor:
Prof.MUDr. Ondřej Topolčan, CSc.
Opponents:
Prof.RNDr. Jiří Klimeš, CSc.
Doc. RNDr. Kristián Šafarčík, Ph.D.
Thesis Id:
104976
Faculty:
Faculty of Medicine in Pilsen (LFP)
Department:
II.interní klinika (14-320)
Study programm:
Internal medicine (P5129)
Study branch:
-
Degree granted:
Ph.D.
Defence date:
25/08/2011
Defence result:
Pass
Language:
Czech
Keywords (in czech):
inzulinu podobné růstové faktory, růstový faktor, nádorové markery, nádor, xMAP
Keywords:
inzulin like growth factors, growth factors, tumor markers, tumors, xMAP
Abstract (in czech):
Inzulinu podobné a jiné růstové faktory a nádory Insulin like and other growth factors and tumors Disertační práce Plzeň 2011 Mgr. Radek Kučera Shrnutí V posledních několika letech se velice často diskutuje vliv IGF a jejich vazebných proteinů na vznik a progresi nádorů. Již začátkem 80. let minulého století se objevily práce, které upozorňovaly na možnou spojitost zvýšené produkce inzulinu podobných růstových faktorů se zvýšeným výskytem nádorů. Cílem mé práce bylo podívat se na vztah inzulinu podobných růstových faktorů popř. jejich vazebných proteinů a nádorů z několika různých pohledů, zhodnotit jejich význam a pokusit se určit místo IGF a IGFBP v současné nádorové diagnostice. Práce samotná je rozdělena do dvou částí, do teoretické části a části praktické. V teoretické části jsem vysvětlil fungování systému IGF v našem organismu a dále se zaměřil na dosavadní zjištění role systému IGF u jednotlivých nádorových diagnóz. V praktické části, kterou jsem rozdělil na dva oddíly, jsem nejprve studoval velký soubor pacientů s různými nádorovými diagnózami, poté jsem se věnoval souboru žen s nádorem prsu. Teoretická část Inzulinu podobné růstové faktory (IGF, insulin-like growth factors) jsou peptidy, které se podílejí na řízení růstu, metabolismu, přežívání a diferenciaci buněk a jsou regulovány růstovým hormonem (GH). IGF jsou syntetizovány v játrech a vyskytují se v séru a dalších tělních tekutinách. Dále je známa jejich extrahepatální produkce a působení autokrinním a parakrinním mechanismem. IGFBP (insulin-like growth factor binding proteins) se nacházejí v různých tělních tekutinách, jako je krevní sérum, plodová voda a mozkomíšní mok IGFBPs jsou syntetizovány v játrech anebo jsou syntetizovány i různými typy nádorových buněk. IGFBPs zvyšují poločas IGFs v séru a inhibují nebo podporují působení IGFs vazbou na receptory cílových buněk. Navíc tyto vazebné proteiny fungují jako zásobárna IGFs v mezibuněčném prostoru. Účinek IGF1 na buňku se odehrává prostřednictvím receptorů. Po úspěšném navázání na receptor pokračuje přenos signálu uvnitř buňky po signální dráze, což je vlastně kaskáda enzymů a jejich substrátů¨ Experimentální část IGF1 a karcinom kolorekta, plic, prsu a prostaty Tento soubor čítal celkem 681 pacientů. Jednalo se o vzorky pacientských sér, které byly zpracovány v Imunoanalytické laboratoři ve FN v Plzni za období let 2000 – 2008. Podle histologického nálezu jsem pacienty rozdělil do 5 skupin. Hodnoty jsem porovnal s normálními hodnotami laboratoře a poté srovnal s trendy s literatury. Nádorové markery, růstové faktory, IGFBP3 a nádory prsu Porovnával jsem dva soubory pacientek. První soubor čítal 89 žen s maligním nádorem prsu. Druhý soubor obsahoval 21 žen s benigním nádorem prsu, většinou fibroadenomem. Vzorky pacientských sér byly zpracovány v Imunoanalytické laboratoři ve FN v Plzni v období let 2008 – 2010. Především jsem se zaměřil na rozdíly mezi skupinami se zhoubným a nezhoubným nádorovým onemocněním. Dále jsem hodnotil změny hladin všech analytů ve skupině žen s maligním nádorem prsu rozděleným na podskupiny podle stadia onemocnění. Závěr 1) Bylo vyšetřeno IGF1 u souboru 681 pacientů s následujícími typy nádorů: karcinom kolorekta, plic, prsu a prostaty. 2) Dále bylo vyšetřeno 100 žen s benigním a maligním nadorem prsu. 3) HGF je jediným růstovým faktorem který má statisticky významně vyšší sérové hladiny u maligních nádorových diagnóz než u benigních. 4) Růstový faktor HGF pozitivně koreluje se závažností nádorového onemocnění. 5) Při hodnocení IGF1 je nutné brát v úvahu věkové hledisko a při věkově odlišných skupinách získané výsledky adjustovat na věk. Pokud se věkové hledisko nevezme v úvahu může dojít k nesprávné interpretaci výsledků. 6) IGF1 u nádorů nádorů kolorekta má přibližně stejné procento zvýšených i snížených výsledků, což koreluje se závěry z literatury. 7) U nádorů prostaty jsem zjistil výraznou převahu zvýšených hodnot IGF1. Tento nález souhlasí se závěry z literatury. 8) U nádorů plic převažovaly výrazně vyšší hodnoty IGF1 což nekoresponduje s nálezy v literatuře. 9) U nádorů prsu lehce převažovaly vyšší hodnoty IGF1 nad nižšími. V dostupné literatuře byla převaha vysokých hodnot výrazně vyšší. 10) Sérová variabilita hladin IGF1 je značná a u každého typu nádoru se vyvíjí jiným způsobem. 11) Nádorové markery není možné použít k diferenciální diagnóze benigních a maligních nádorů. 12) Sérové hladiny růstových faktorů a IGFBP3 se po operaci signifikantně nemění. 13) Nádorové markery korelují se závažností onemocnění. 14) IGF1 společně s IGFBP3 dosahují vyšších hladin v časnějších stadiích nádoru prsu a ve vyšším stadiu onemocnění se jejich hladina snižuje. 15) Růstový faktor EGF pozitivně koreluje se závažností nádorového onemocnění, závislost však není tak lineární jako u HGF. 16) Sérové hladiny TGFα negativně korelují se závažností nádorového onemocnění. 17) Sérové hladiny VEGF nikterak nekorelují se závažností nádorového onemocnění. 18) Multiplexová analýza xMAP Luminex se ukazuje jako velice přínosná při sledování etiopatologie nádorových onemocnění. Umožňuje sledovat především vzájemné vrtahy mezi jednotlivými markery biologické aktivity. Snižuje spotřebu biologického materiálu, je rychlá a finančně výhodná . Závěry pro klinickou praxi 1) Sledování růstových faktorů není vhodné pro rutinní diagnostiku. 2) Pouze HGF se jeví perspektivním diagnostickým a prognostickým markerem. 3) Naprosto významnou a nezastupitelnou roli však mají růstové faktory a IGFBP3 ve zkoumání procesů v lidském těle na buněčné úrovni. Protože již známe fungování celých signální drah je možné použít růstové faktory též jako vhodné indikátory při ověřování zformulovaných teorií o působení různých látek přímo na buňku (fyziologické růstové a metabolické procesy, jejich poruchy, působení léku a jiných chemických látek apod.). Též je možné, že přes velké množství nashromážděných výsledků z mnoha studií, nám přece jen unikají určité souvislosti, které mohou být objeveny v budoucnu a růstové faktory nabydou vyššího významu i v každodenní klinické praxi.
Abstract:
Inzulinu podobné a jiné růstové faktory a nádory Insulin like and other growth factors and tumors Disertační práce Plzeň 2011 Mgr. Radek Kučera Summary The interaction between growth factors and cancer incidence and development has been discussed recently. First works suggesting possible connection between increased production of insulin like growth factors with an increased incidence of tumors came already from early 80s of the last century. The aim of my work was focused on evaluation of possible relation between insulin like growth factors or their binding proteins and tumors from different perspectives, to assess their significance and try to determine what role the IGFs and IGFBPs may play in the current tumor diagnostics. The work itself is divided into two parts, the theoretical and practical ones. In the theoretical part, I summarized the action of IGF in human body and also focused on previous findings on the role of IGF system in cancer diagnoses. In the practical part, divided into three subsections, I focused on investigation of relations in a large set of patients with different cancer diagnoses, in a group of women with breast cancer and, finally, I focused on changes of IGF1 levels during follow-up. Theoretical part Insulin-like growth factors (IGF) are peptides, that participate on growth regulation, metabolism regulation, cell survival and differentiation. They are regulated by growth hormone (GH). IGFs are synthesized in liver and they also occur in various body fluids. Their extrahepatic production, as well as their autocrine and paracrine mechanism has been already described. IGFBPs occur in different body fluids like serum, amniotic fluid and cerebrospinal fluid. IGFBPs are synthesized in liver but can be also synthesized by cancer cells. IGFBPs increase the half-life of IGFs in serum and inhibit or stimulate IGFs action by binding to the target cells receptors. These binding proteins serve to create a storage pool of IGFs in intercellular space. Effect of IGF1 on cell is mediated by receptors. Signal transduction follows the successful binding to the receptor via signal intracellular pathway – i.e. cascade of enzymes and its substrates. Experimental part IGF1 and colorectal, lung, breast and prostate carcinoma There were 681 patients in the group. Evaluation was done on patient serum samples processed in Immunodiagnostic Laboratory of the University Hospital in Pilsen. Samples were obtained between years 2000 and 2008. Patients were divided into five groups according to the histological findings. Obtained values were compared with normal laboratory values and then compared with data in literature. Tumor markers, growth factors and breast tumors Two groups of patients were compared. The first group consisted of 89 women with malignant breast cancer. The second group covered 21 women with benign breast tumor, mostly fibroadenoma. Patient serum samples were processed in immunodiagnostic laboratory of the University Hospital in Pilsen in the period 2008-2010. In particular, I focused on the differences between the groups with malignant and benign tumors, but I also evaluated the changes in levels of all analytes in the group of women with malignant breast cancer and in subgroups divided by the stage of disease. Conclusion 1) was investigated IGF1 in a group of 681 patients with the following tumor types: colorectal cancer, lung, breast and prostate. 2) was further examined 100 women with benign and malignant breast tumors. 3) HGF is the only growth factor that is statistically significantly higher serum levels in malignant tumors than in benign diagnoses. 4) The growth factor HGF positively correlated with the severity of cancer. 5) In evaluating IGF1 is necessary to take into account the age aspect and in different age groups, the results obtained adjustovat of age. If age does not take into account the aspect may be an incorrect interpretation of results. 6) IGF1 in tumors colorectal cancer has increased approximately the same percentage as the reduced results, which correlates with the findings from the literature. 7) For prostate cancer, I have found a significant preponderance of elevated IGF1. This finding agrees with the conclusions from the literature. 8) In the case of lung tumors predominated significantly higher values of IGF1 which does not correspond with the findings in the literature. 9) In the case of breast cancer slightly higher values prevailed over the lower IGF1. The available literature was the ascendancy of high levels considerably higher. 10) Serum levels of IGF1 variability is significant for each type of tumor develops in another way. 11) Tumor markers can not be used for differential diagnosis of benign and malignant tumors. 12) Serum growth factors and IGFBP3 after surgery does not change significantly. 13) Tumour markers correlate with the severity of the disease. 14) together with IGF1 IGFBP3 reach higher levels in earlier stages of breast cancer and higher stage disease, their level decreases. 15) growth factor EGF positively correlated with the severity of cancer, addiction is not as linear as HGF. 16) Serum TGFα negatively correlated with the severity of cancer. 17) Serum levels of VEGF in no way correlate with the severity of cancer. 18) Luminex xMAP multiplex analysis proves to be very helpful in tracking etiopatologie cancer. Allows you to track particular mutual vrtahy between markers of biological activity. Reduces biological material is quick and convenient. Conclusion for clinical practice 1) Monitoring of growth factors is not suitable for routine diagnostics. 2) Only HGF appears to be promising diagnostic and prognostic marker. 3) absolutely important and irreplaceable role, however, are growth factors and IGFBP3 in the investigation of processes in the human body at the cellular level. Because we already know the functioning of entire signaling pathways can be used also as growth factors suitable indicators to verify the theory formulated on the performance of various substances on cell (physiological growth and metabolic processes, their disorders, drug exposure and other chemical substances, etc.). It is also possible that despite the large amount of accumulated results from many studies, we still escape a connection that can be discovered in the future and growth factors aid is in the higher meaning in everyday clinical practice.
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis PharmDr. Radek Kučera, Ph.D. 787 kB
Download Abstract in czech PharmDr. Radek Kučera, Ph.D. 74 kB
Download Abstract in english PharmDr. Radek Kučera, Ph.D. 71 kB
Download Autoreferat / doctoral thesis summary PharmDr. Radek Kučera, Ph.D. 564 kB
Download Supervisor's review Prof.MUDr. Ondřej Topolčan, CSc. 386 kB
Download Opponent's review Prof.RNDr. Jiří Klimeš, CSc. 1.22 MB
Download Opponent's review Doc. RNDr. Kristián Šafarčík, Ph.D. 2 MB
Download Defence's report prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. 452 kB