velikost textu

Kardiotoxicita protinádorových léčiv: Studium molekulárních mechanizmů a možností farmakologické kardioprotekce

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Kardiotoxicita protinádorových léčiv: Studium molekulárních mechanizmů a možností farmakologické kardioprotekce
Název v angličtině:
Cardiotoxicity of Antineoplastic Drugs: Study of the Molecular Mechanisms and the Possibilities of Pharmacological Cardioprotection
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Anna Jirkovská, Ph.D.
Školitel:
Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D.
Oponenti:
Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc.
PharmDr. Daniel Jun, Ph.D.
Id práce:
104837
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra biochemických věd (16-16160)
Program studia:
Biochemie (P1406)
Obor studia:
Patobiochemie a xenobiochemie (DPX4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
25. 6. 2013
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Anna Vávrová Školitel: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: Kardiotoxicita protinádorových léčiv: Studium molekulárních mechanizmů a možností farmakologické kardioprotekce Antracyklinová antibiotika patří mezi nejpoužívanější cytostatika. Jejich použití je však omezeno kardiotoxicitou. Jediným doposud registrovaným léčivem schopným omezit kardiotoxicitu antracyklinů je dexrazoxan. Mechanismus jeho kardioprotektivního působení, stejně tak jako mechanismus antracyklinové kardiotoxicity zůstávají i přes půlstoletí výzkumu nejasné. V této práci jsme se soustředili na studium molekulárních mechanismů tohoto poškození, zvláště pak s ohledem na mechanismy kardioprotekce pomocí dexrazoxanu. Neprokázali jsme, že v patogenezi antracyklinové kardiotoxicity hraje významnou roli glutathion a s ním spojený enzymový systém, a to jak v experimentech in vitro tak i při analýze tkáně myokardu v rámci in vivo modelu chronické antracyklinové kardiotoxicity. Dále jsme zjistili, že dexrazoxan je schopen zabránit antracyklinové kardiotoxicitě v našem in vitro modelu izolovaných neonatálních kardiomyocytů, avšak nechrání tyto buňky před toxickým poškozením modelovým oxidačním insultem peroxidem vodíku. Protože dexrazoxan je také katalytickým inhibitorem topoisomerasy II, porovnali jsme jeho protektivní schopnosti s dalšími dvěma katalytickými inhibitory sobuzoxanem a merbaronem a zjistili jsme, že i tyto látky dokážou podobně jako dexrazoxan omezit antracyklinovou kardiotoxicitu bez současného negativního ovlivnění protinádorové účinnosti antracyklinů, ale jsou neúčinné proti modelovému oxidačnímu poškození kardiomyocytů. Vztahy mezi strukturou a kardioprotektivním účinkem dexrazoxanu nejsou ještě dostatečně objasněny, stejně jako role jeho hydrolýzy na železo-chelatující metabolit ADR-925. Studovali jsme proto analogy dexrazoxanu a ADR-925, a porovnávali jejich potenciální kardioprotektivní vlastnosti s dexrazoxanem. Zjistili jsme, že tyto nové analogy nevykazují kardioprotektivní účinky, což je zřejmě způsobeno rozdíly v interakcích s topoisomerasou II. Z experimentů provedených v rámci této disertační práce i některých dalších nedávno uveřejněných studií tedy vyplývá, že spíše než tradičně udávaným mechanismem oxidačního poškození mohou antracykliny působit kardiotoxicky díky interakci s topoisomerasou II přítomnou v kardiomyocytech a na tento účinek by se mohlo zaměřit i hledání dalších účinných kardioprotektiv.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Anna Vávrová Supervisor: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Cardiotoxicity of antineoplastic drugs: Study of the molecular mechanisms and the possibilities of pharmacological cardioprotection. Anthracyclines are amongst the most widely used antineoplastic agents. Nevertheless, their use is limited by the risk of cardiotoxicity. Dexrazoxane has been the only approved cardioprotectant against anthracycline cardiotoxicity so far. Despite half a century of research, the mechanisms of its cardioprotective ability as well as the mechanisms of anthracycline toxicity are elusive. In this study, we focused on the study of the molecular mechanisms of dexrazoxane cardioprotection. We did not prove the principal role of glutathione and related antioxidant enzymes in the pathogenesis of anthracycline cardiotoxicity both in the in vitro experiments and in vivo in the samples of left ventricles from the well-established model of chronic anthracycline cardiotoxicity in rabbits. Moreover, we found that in vitro dexrazoxane is able to protect the isolated neonatal rat cardiomyocytes against anthracycline-, but not hydrogen peroxide-induced damage. As dexrazoxane is also a catalytic inhibitor of topoisomerase II, we compared its cardioprotective ability with two other topoisomerase II catalytic inhibitors, sobuzoxane and merbarone. All dexrazoxane, sobuzoxane and merbarone were comparably effective in the protection of neonatal rat cardiomyocytes against anthracycline toxicity, but were uneffective against oxidative damage. At the same time, the catalytic inhibitors used in this study did not compromise the antiproliferative activity of antrhracyclines on the HL-60 cell line. The structure-activity relationships of the dexrazoxane cardioprotection are not precisely determined, as well as the need of its hydrolysis to the metal-chelating metabolite ADR-925. Therefore, we studied the newly synthesized analogues of both dexrazoxane and ADR-925 regarding their cardioprotective potential. We found that these novel analogues are not protective compared to dexrazoxane, which is probably caused by their inactivity regarding topoisomerase II catalytic inhibition. From the data of this study as well as from the experimental data of other recent studies we can conclude, that rather than by the traditionally proposed oxidative damage, anthracyclines may be cardiotoxic due to their interaction with the topoisomerase II in cardiomyocytes.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Anna Jirkovská, Ph.D. 3.73 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Anna Jirkovská, Ph.D. 453 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Anna Jirkovská, Ph.D. 369 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. 298 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof.MUDr. Radomír Hrdina, CSc. 153 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Daniel Jun, Ph.D. 141 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby 344 kB