velikost textu

Studium antiproliferačních účinků nových chelátorů železa

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Studium antiproliferačních účinků nových chelátorů železa
Název v angličtině:
Study of Antiproliferative effects of Novel Iron Chelators
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Eliška Potůčková
Školitel:
Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D.
Oponenti:
PharmDr. Iva Boušová, Ph.D.
Prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D.
Konzultanti:
PharmDr. Lucie Vostatková, Ph.D.
Prof. Des R. Richardson
Id práce:
104820
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra biochemických věd (16-16160)
Program studia:
Biochemie (P1406)
Obor studia:
Patobiochemie a xenobiochemie (DPX4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
29. 9. 2014
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Eliška Potůčková Školitel: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: Studium antiproliferačních ůčinků nových chelátorů železa Chelátory železa představují zajímavou skupinu potenciálních protinádorových léčiv, ale také léčiv schopných chránit citlivé tkáně před oxidačním stresem. Tato práce se zabývá především designem a syntézou nových chelátorů železa odvozených od struktury salicylaldehyd isonikotinoyl hydrazonu (SIH) a úvodním studiem jejich farmakologických a toxikologických vlastností. Antiproliferační účinky těchto látek byly studovány na buněčné linii lidského prsního adenokarcinomu a linii lidské promyelocytární leukémie a jejich možná nespecifická toxicita na buněčné linii, odvozené od neonatální potkaní srdeční tkáně. Během této studie byly popsány některé nové vztahy závislosti chemické struktury a účinku, které budou využity k dalšímu výzkumu. V druhé části této práce byla prověřována možnost souběžného podání chelátorů železa a léčiv používaných v terapii rakoviny prsu. Zde byly identifikovány antracyklinové antibiotikum doxorubicin a zejména pak antagonista estrogenových receptorů tamoxifen jako léčiva potenciálně vhodná pro kombinovanou léčbu s použitím chelátorů železa. Dále byla sledována biologická aktivita thiosemikarbazonových chelátorů, kde byla opět popsána závislost struktur chelátorů a jejich biologických vlastností. U jednoho z nejnadějnějších thiosemikarbazonových chelátorů identifikovaných za posledních několik let byla charakterizována jeho biologická aktivita, a chelatační a antiproliferační aktivity jejho nedávno identifikovaných metabolitů první fáze biotransformace. Bylo zjištěno, že metabolity jsou o několik řádů méně antiproliferačně aktivní než mateřská látka a netoxické. Dále byla studována schopnost chelátorů železa chránit srdeční buňky před oxidačním poškozením a před antracyklinovou toxicitou. Náš výzkum umožnil popsat závislosti a souvislosti důležité pro další vývoj selektivních antiproliferačních chelátorů železa a také některé nové poznatky, týkající se protektivního působení chelátorů železa na srdeční tkáň.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Eliška Potůčková Supervisor: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Study of antiproliferative effects of novel iron chelators Recent studies demonstrate that iron chelators possess marked potential as anticancer agents and also as substances protecting sensitive tissues against oxidative stress. This thesis is dealing mainly with design and synthesis of new antiproliferative iron chelators based on the structure of salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) and with a characterization of their pharmacological and toxicological properties. Antiproliferative effects of these substances were studied on human breast adenocarcinoma cell line and human leukemic cell line and the non-specific toxicity on neonatal rat cardiac tissue-derived cells. During these studies some novel structure- activity relationships have been found. Furthermore, the suitability of simultaneous administration of iron chelators with antineoplastic agents used in breast cancer treatment was studied. In this project the anthracycline antibiotic, doxorubicin, and, in particular, the estrogen receptor antagonist, tamoxifen, were identified as the most suitable agents for potential treatment combined with iron chelation therapy. The characterization of biological activities and structure-activity relationships of thiosemicarbazone chelators was also studied. One of the most potent thiosemicarbazone chelators identified in last years was characterized in terms of its biological activities. The chelation and antiproliferative activities of its recently identified phase I metabolites were also characterized and compared to the parent substance. The metabolic products were a few orders of magnitude less antiproliferatively active than its parent substance and non-toxic. Finally, we studied the ability of iron chelators to protect cardiac cells against oxidative stress-induced injury and anthracycline toxicity. Collectively, our results are important for further development of this novel group of potential anticancer agents and substances able to protect cardiac tissue.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Eliška Potůčková 4.63 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Eliška Potůčková 155 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Eliška Potůčková 153 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. 222 kB
Stáhnout Posudek oponenta PharmDr. Iva Boušová, Ph.D. 143 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D. 546 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. 123 kB