text size

Synthesis and structure-antimycobacterial activity relationship study of dinitrobenzylsulfanyl heteroaromates

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Title:
Synthesis and structure-antimycobacterial activity relationship study of dinitrobenzylsulfanyl heteroaromates
Title (in czech):
Syntéza a studium vztahů mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou dinitrobenzylsulfanyl heteroaromátů
Type:
Dissertation
Author:
Ing. Galina Karabanovich, Ph.D.
Supervisor:
Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc.
Opponents:
Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D.
prof. Ing. Miloš Sedlák, DrSc.
Consultant:
PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D.
Thesis Id:
104312
Faculty:
Faculty of Pharmacy in Hradec Králové (FaF)
Department:
Department of Organic And Bioorganic Chemistry (16-16120)
Study programm:
Organic chemistry (P1402)
Study branch:
Bioorganic Chemistry (DB4)
Degree granted:
Ph.D.
Defence date:
19/12/2014
Defence result:
Pass
Language:
English
Abstract (in czech):
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Řešitel: Ing. Galina Karabanovich Školitel: Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Konzultant: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název disertační práce: Syntéza a studium vztahů mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou dinitrobenzylsulfanyl heteroaromátů Cíle této práce spočívají v designu a syntéze nových heteroaromatických sloučenin vykazujících vysokou a selektivní antimykobakteriální aktivitu a ve studiu vztahů mezi strukturou těchto látek a jejich antimykobakteriální účinností. V úvodu práce je shrnuta historie studia tuberkulózy (TB) a vývoje antituberkulotických léčiv, hledání vhodné terapie pro její léčbu a etiologie hlavního původce Mycobacterium tuberculosis (M.tb). Dále je v úvodu popsán současný stav epidemie TB a nové možnosti v její léčbě. Další kapitola je věnována struktuře mykobakteriální buněčné stěny, důležitého a charakteristického strukturálního rysu mykobakterií, díky které jsou mykobakterie vysoce odolné vůči vnějším vlivům a která je nezbytná pro růst a přežití M.tb. v organismu hostitele. Syntéza cílových látek, strategie prováděných strukturálních změn a výsledky antimykobakteriálních hodnocení připravených látek jsou popsány v kapitole 7. V rámci této práce byly syntetizovány čtyři rozsáhlé sérii sloučenin s následujícími strukturními motivy: 1-alkyl/aryl-5-alkylsulfanyl-1H-tetrazoly, 2-alkyl-5-alkylsulfanyl- 2H-tetrazoly, 2-alkyl/aryl-5-alkylsulfany-1,3,4-oxadiazoly and 2-alkyl/aryl-5- alkylsulfany-1,3,4-thiadiazoly (Obr. 1). Obrázek 1. Obecné struktury sloučenin studovaných v této práci. U těchto látek byl studován vliv jednotlivých strukturních fragmentů na antimykobakteriální aktivitu, především pak vliv substituentu R1, vliv počtu a polohy nitroskupin na benzylové skupině, spojovacího atomu X či redukce dinitrobenzylové skupiny. Na základně těchto studií byly nalezeny dvě vysoce účinné struktury, 2-alkyl-5- [(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-2H-tetrazoly s minimální inhibiční koncentrací (MIC) 1 μM proti M.tb. a 2-alkyl/aryl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazoly s MIC 0,03 μM proti M.tb. Tyto sloučeniny jsou vysoce aktivní proti citlivým i lékově rezistentním kmenů M.tb., nejsou antibakteriálně a antifungálně účinné a vykazují nízkou toxicitu proti lidským buňkám. Tato práce se stala základem pro další výzkum a vedla k syntéze několika dalších sérií sloučenin s vysokou antimykobakteriální aktivitou
Abstract:
ABSTRACT Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Ing. Galina Karabanovich Supervisor: Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Consultant: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Title of PhD thesis: Synthesis and structure-antimycobacterial activity relationship study of dinitrobenzylsulfanyl heteroaromates This thesis deals with the design and synthesis of novel heterocyclic compounds with high and selective antimycobacterial activity and the structure - antimycobacterial activity relationship study of these compounds. The history of knowledge about Tuberculosis, drug/regimen development, a way to successfully understand the Mycobacterium tuberculosis (M.tb.) etiology and the search for suitable therapy for treatment of drug-susceptible and drug-resistant TB are described in chapters 2 and 3. The current situation of TB epidemic and efforts towards its solution are also included. In chapter 4, the structure of mycobacterial cell wall is presented. It demonstrates the mycobacterial structural feature possessing an unusual, highly protective properties, which is essential for M.tb. growth and its survival in the host. The synthesis, logical consistency of structural changes and the results of antimycobacterial evaluation of prepared compounds are described in chapter 7. Within this work, four broad series of compounds were synthesized with following structural motifs: 1-alkyl/aryl-5-alkylsulfanyl-1H-tetrazoles, 2-alkyl-5-alkylsulfanyl-2H- tetrazoles, 2-alkyl/aryl-5-alkylsulfany-1,3,4-oxadiazoles and 2-alkyl/aryl-5-alkylsulfany- 1,3,4-thiadiazoles (Fig.1). Figure 1. The general structure of compounds studied in this work. The role of the individual structural fragments of these compounds in antimycobacterial activity was investigated. The influence of substituent R1 on heterocycle on compounds efficiency was studied. Additionally, the role of the number and position of nitro groups on benzyl moiety, reduction of dinitrobenzyl moiety, heteroatom linker and the heterocycle on antimycobacterial activity was also examined. The certain regularities in relationships between the structures and antimycobacterial activity in all series of prepared compounds were described. Two interesting, general lead structures were found in this work: 2-alkyl-5-[(3,5- dinitrobenzyl)sulfanyl]-2H-tetrazoles with minimal inhibitory concentration (MIC) 1 μM against M.tb. and 2-alkyl/aryl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazole with MIC 0.03 μM against M.tb. These compounds were highly effective against both drug- susceptible and drug-resistant strains of M.tb. Moreover, such substances showed no antibacterial and antifungal effect and low cytotoxicity. This work has become a basis for further research and led to the synthesis of series of compounds with promising antimycobacterial activity.
Documents
Download Document Author Type File size
Download Text of the thesis Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. 41.84 MB
Download Abstract in czech Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. 96 kB
Download Abstract in english Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. 170 kB
Download Supervisor's review Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. 244 kB
Download Opponent's review Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. 741 kB
Download Opponent's review prof. Ing. Miloš Sedlák, DrSc. 592 kB
Download Defence's report Doc. RNDr. Věra Klimešová, CSc. 345 kB