velikost textu

Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností)

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností)
Název v angličtině:
Derivatives of Pyrazinecarboxylic Acid as Potential Antituberculotics (Synthesis and Biological Evaluation)
Typ:
Disertační práce
Autor:
PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Školitel:
Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D.
Oponenti:
Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.
prof. RNDr. Jozef Csöllei, CSc.
Id práce:
104248
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická chemie (DFCH4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
9. 2. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Mgr. Jan Zitko Školitel: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název disertační práce: Deriváty pyrazinkarboxylové kyseliny jako potencionální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Tato práce se zabývá deriváty kyseliny pyrazin-2-karboxylové (POA) s potencionálním antimykobakteriálním účinkem. V teoretické části práce je kromě stručného popisu tuberkulózy (TBC) jako nemoci popsána epidemiologická situace TBC v celosvětovém měřítku a přidružené rizikové faktory této nemoci v podobě rostoucí rezistence k antituberkulotikům první linie a koinfekce s virem HIV. Dále jsou popsána v současnosti klinicky používaná antituberkulotika a podán přehled nových antituberkulotik v klinické fázi testování. Zvláštní pozornost je věnována pyrazinamidu (PZA), který se uplatňuje jako jedno z nejdůležitějších antituberkulotik první linie. Práce rovněž popisuje současné teorie mechanismu účinku PZA (POA). Důležitou částí této práce je přehled strukturních obměn PZA/POA prováděných v minulosti ve snaze o přípravu nových látek s antimykobakteriálním účinkem a zhodnocení prospěšnosti a významu těchto obměn. V rámci praktické části této práce bylo připraveno celkem 76 derivátů PZA/POA, z toho 68 nových, v literatuře do té doby nepopsaných, látek. Jednalo se o anilidy pyrazin-2-karboxylové kyseliny, nearomaticky N-substituované 6-amino-5-kyanpyrazin-2-karboxamidy a 3-aminopyrazin-2,5-dikarbonitrily, 3-(benzylamino)-5-kyanpyrazin-2-karboxamidy a 3-(benzylamino)pyrazin-2,5-dikarbonitrily. Všechny připravené látky byly testovány na in vitro antimykobakteriální aktivitu vůči M. tuberculosis H37Rv a většina i proti M. kansasii a dvěma různým kmenům M. avium. Ve všech skupinách připravených látek se vyskytly deriváty s in vitro antimykobakteriální aktivitou proti M. tuberculosis srovnatelnou nebo mírně lepší v porovnání s PZA (MIC = 6,25 – 25 μg/ml). Několik látek pak vykázalo aktivitu i proti M. kansasii a M. avium. V jednotlivých sériích byly diskutovány vztahy mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou daných látek i se zařazením do kontextu s dříve připravenými analogy podobných struktur. Některé látky byly rovněž testovány na antifungální a antibakteriální aktivitu vůči vybraným lidským oportunním patogenům. U testovaných látek nebyla až na několik výjimek zjištěna významná antifungální aktivita. Žádná z testovaných látek nevykázala antibakteriální aktivitu vůči testovaným kmenům. Výsledky této disertační práce jsou příspěvkem k dlouhodobému výzkumnému záměru katedry Farmaceutické chemie a kontroly léčiv na Farmaceutické fakultě v Hradci Králové zaměřenému na studium nových antituberkulotik odvozených od PZA (POA).
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Dpt. of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate: Mgr. Jan Zitko Supervisor: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Derivatives of pyrazinecarboxylic acid as potential antituberculotics (synthesis and biological evaluation) This thesis deals with derivatives of pyrazine-2-carboxylic (POA) acid with potential antimycobacterial activity. In the theoretical part of the thesis there is a short description of tuberculosis (TB) disease, discussion of its epidemiology an associated risk factors of increasing resistance to fist-line antituberculars and the co-infection with HIV. Antituberculars used in clinical practice are described as well as the summary of new antituberculars under clinical trials is presented. Pyrazinamide (PZA) as one of the most important first-line antituberculars is in the focus of this thesis. Multiple up-to-date theories of PZA (POA) mechanism of action are described and discussed. Importantly, a summary of structural changes of PZA/POA attempted in the past to prepare new antituberculars is presented and the importance and relevance of individual structural changes is discussed. In the practical part of this thesis, 76 derivatives of PZA/POA were prepared, 68 of them were new compounds not described in the scientific literature. The prepared compounds fall into several groups of pyrazin-2-carboxylic acid anilides, non-aromatically N-substituted 6-amino-5-cyanopyrazine-2-carboxamides and 3-aminopyrazine-2,5-dicarbonitriles, 3-(benzylamino)-5-cyanopyrazine-2-carboxamides and 3-(benzylamino)pyrazine-2,5-dicarbonitriles. All prepared compounds were tested for in vitro antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv and most of them against M. kansasii and two different strains of M avium as well. In all of the structural groups proposed above, at least some compounds exerted activity of PZA or slightly better (MIC = 6,25 – 25 μg/mL against M. tuberculosis). Few compounds were active even against the strains of M. kansasii and M. avium. The relationships between the structure and antimycobacterial activity are discussed within the series of compounds with the respect to previously prepared analogues of similar structure. Some of the compounds were tested even for antifungal and antibacterial activity against selected human pathogens. None of the tested compounds exerted any antibacterial activity. Antifungal activity was negligible with few exceptions. The results of this doctoral thesis contribute to the long-term research objectives of the Dpt. of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control focused on the development of new potential antituberculars derived from PZA (POA).
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 1.62 MB
Stáhnout Příloha k práci PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 1.88 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 109 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. 64 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 146 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. 192 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Jozef Csöllei, CSc. 153 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc.RNDr. Jiří Hartl, CSc. 252 kB