velikost textu

Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy
Název v angličtině:
Synthesis of Tetrahydroacridine Inhibitors of Acetylcholinesterase
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Jan Korábečný, Ph.D.
Školitel:
Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D.
Oponenti:
Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.
doc. MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D.
Konzultant:
Prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D.
Id práce:
104234
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická chemie (DFCH4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
20. 6. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Jan Korábečný Školitel doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph-D. Název disertační práce Syntéza tetrahydroakridinových inhibitorů acetylcholinesterasy Inhibitory cholinesteras mají příznivý vliv na kognitivní, funkční i behaviorální projevy Alzheimerovy choroby (AD) a v současné době představují téměř výhradně jedinou linii léčiv používaných pro terapii tohoto onemocnění. Tři z nich jsou schváleny k užívání americkou agenturou Food and Drug Administration – donepezil, rivastigmin a galantamin. Kromě inhibitorů cholinesteras se dále používá memantin, který je představitelem N-methyl-D-aspartátových (NMDA) antagonistů. Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) se stal prvním schváleným inhibitorem cholinesteras pro léčbu AD. Jeho nežádoucí účinky, zejména hepatotoxicita a gastrointestinální potíže, však limitují jeho širší využití. Nové deriváty takrinu jsou intenzivně zkoumány ve snaze najít látky s nižší toxicitou a postihující více patologických mechanismů účastnících se AD. V této souvislosti byl připraven v ČR 7-methoxytakrin (7-MEOTA), méně toxický derivát takrinu při zachování jeho farmakologického profilu. V rámci této práce byly syntetizovány nové deriváty takrinu a 7-MEOTA, u kterých byla hodnocena jejich schopnost inhibovat dva klíčové enzymy – acetylcholinesterasu (AChE, E.C. 3.1.1.7) a butyrylcholinesterasu (BChE, E.C. 3.1.1.8). Z každé série byl dále vybrán nejperspektivnější inhibitor, který byl podroben molekulovému modelování na zmíněných enzymech. U připravených sérií látek je kromě biologických dat a molekulového modelování dále diskutována závislost mezi strukturou inhibitorů a jejich biologickým účinkem. V případě série močovinových/thiomočovinových derivátů odvozených od takrin-7-MEOTA duálních inhibitorů byla pro nejúčinnější látky stanovena aktivita vůči monoaminooxidasám, NADH dehydrogenase a ovlivnění agregace/depolymerace beta-amylodiních proteinů (insulin, lysozym a Aβ1-40). Nejlepší látky v této sérii budou dále navrženy na in vivo toxicitní studii na zvířatech.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate Mgr. Jan Korábečný Supervisor Assoc. prof. RNDr. Veronika Opletalová, Ph. D. Title of Doctoral Thesis Synthesis of tetrahydroacridine inhibitors of acetylcholinesterase Cholinesterase inhibitors have beneficial effects on cognitive, functional, and behavioural symptoms of Alzheimer’s disease (AD). Up to date, they represent the only drugs approved by U.S: Food and Drug Administration for AD treatment. These include donepezil, rivastigmine and galantamine. Apart from the above mentioned cholinesterase inhibitors memantine is used for AD treatment as well, acting as N methyl- D-aspartate antagonist drug. Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) was the first cholinesterase inhibitor to obtain a marketing authorisation in symptomatic treatment of AD. However, its several side effects (hepatotoxicity and gastrointestinal discomfort) limited tacrine broader usage. Novel tacrine derivatives are extensively investigated in endeavour to find less toxic compounds with „multi-target directed ligand“ profile affecting more pathological mechanisms. As a part of these research efforts, 7-methoxytacrine (7-MEOTA) has been prepared as a less toxic derivate compared to tacrine with the same pharmacological profile. Within this doctoral thesis, novel derivatives of tacrine and 7-MEOTA were synthesized, biologically evaluated for their cholinergic potential towards both cholinesterases – acetylcholinesterase (AChE, E.C. 3.1.1.7) and butyrylcholinesterase (BChE; E.C. 3.1.1.8). To rationalize findings from in vitro assay, the plausible orientation of the most perspective compounds in the active site of cholinesterases were computed and visualized. Besides biological data and molecular modelling studies, the structure-activity relationships are also discussed. For the most promising analogues in the series of urea/thiourea derived from tacrine 7 MEOTA conjugates, we deal with in vivo toxicity assessments on animals, monoaminooxidase and NADH dehydrogenase activity as well as with determination of anti-amyloid activities (tested on insulin, lysozyme and Aβ1-40).
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jan Korábečný, Ph.D. 4.8 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Jan Korábečný, Ph.D. 6.1 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jan Korábečný, Ph.D. 119 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jan Korábečný, Ph.D. 113 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. 128 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. 213 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. 375 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 319 kB