velikost textu

Vztah mezi strukturou a biologickou aktivitou nových modulátorů acetylcholinesterasy

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Vztah mezi strukturou a biologickou aktivitou nových modulátorů acetylcholinesterasy
Název v angličtině:
Relationship between Structure and Biological Activity of new Modulators of Acetylcholinesterase
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Markéta Komlóová, Ph.D.
Školitel:
Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D.
Oponenti:
Doc.PharmDr. Jiří Kuneš, CSc.
Doc. PharmDr. Josef Jampílek, Ph.D.
Konzultant:
Doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D.
Id práce:
104233
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická chemie (DFCH4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
14. 9. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
Abstrakt Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Řešitel: Mgr. Markéta Komlóová Školitel: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název disertační práce: Vztah mezi strukturou a biologickou aktivitou nových modulátorů acetylcholinesterasy Práce se zabývá přípravou periferně působících inhibitorů acetylcholinesterasy jako potenciálních léčiv onemocnění myasthenia gravis. Tyto látky mohou být použity také jako profylaktika před otravou ireverzibilními inhibitory AChE. Dokáží obsadit aktivní místo enzymu a zabránit tak přístupu ireverzibilního inhibitoru. Požadavky na vlastnosti těchto látek byly dostatečná inhibiční účinnost (k porovnání byly vybrány standardy používané v současné době v terapii myasthenia gravis), dostatečně selektivní působení proti AChE a nesnadná prostupnost hematoencefalickou barierou pro snížení případných nežádoucích účinků. Bylo připraveno celkem šest sérií biskvartérních sloučenin. In vitro byla stanovena jejich inhibiční účinnost proti lidské erytrocytální popř. rekombinantní AChE a lidské plazmatické BChE. V rámci každé série byla na základě získaných hodnot provedena studie vztahů mezi strukturou a účinkem. Podařilo se připravit několik sloučenin, které prokázaly nezanedbatelný inhibiční potenciál. Tyto nejúčinnější inhibitory byly dále podrobeny kinetickým testům a byl u nich potvrzen nekompetitivní typ inhibice. Při molekulově modelovacích studiích se podařilo objasnit množství interakcí sloučenin s aminokyselinovými residui v aktivní kavitě enzymu. Tři sloučeniny byly dále vybrány k in vivo stanovení akutní toxicity a byla u nich hodnocena schopnost působit jako profylaktika před otravou somanem. Ve srovnání s profylakticky podávaným pyridostigminem však tyto látky neprokázaly významnou schopnost ochránit AChE před účinky ireverzibilního inhibitoru, ani se nepodařil prokázat vliv na zvýšení účinnosti následně podané antidotní terapie.
Abstract v angličtině:
Abstract Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department: Dpt. of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Student: Mgr. Markéta Komlóová Supervisor: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Relationship between structure and biological activity of new modulators of acetylcholinesterase This work focuses on the preparation of peripherally acting AChE inhibitors as a potential treatment of myasthenia gravis. These compounds could also be used as a pre- treatment of poisoning by organophosphorus AChE inhibitors. They can occupy the active site of an enzyme making it inaccessible for irreversible inhibitors. Compounds used in this indication should fulfill these requirements: inhibit efficiently AChE (standards currently used in the treatment were chosen for the comparison of the inhibitory efficacy), have selective effect on AChE and not to cross the blood-brain barrier in order to lower the possible side effects. Six series of bisquaternary compounds were prepared. Their inhibitory ability was determined in vitro against human erythrocyte or recombinant AChE and human plasmatic BChE. According to inhibitory ability values acquired, a structure - activity relationships were investigated in every series. A few compounds with significant affinity towards AChE were found. These most promising compounds were further examined in kinetic tests and a non- competitive type of inhibition was confirmed. In the docking studies, many interactions of the compounds and amino acid residues in the active site of the enzyme were observed. Three compounds were also chosen for in vivo determination of the acute toxicity and the ability to work as a pre-treatment against soman poisoning. Compared to prophylactic efficacy of pyridostigmine, these compounds however showed no significant tendency to protect AChE against organophosphorus inhibitor. No influence on the efficacy of the subsequent antidote treatment was either observed.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Markéta Komlóová, Ph.D. 1.64 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Markéta Komlóová, Ph.D. 3.75 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Markéta Komlóová, Ph.D. 125 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Markéta Komlóová, Ph.D. 125 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 186 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc.PharmDr. Jiří Kuneš, CSc. 139 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc. PharmDr. Josef Jampílek, Ph.D. 123 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc.RNDr. Jiří Hartl, CSc. 254 kB