velikost textu

Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy
Název v angličtině:
The Relationship between Structure and Activity of Potential Modulators of Acetylcholinesterase
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Ondřej Holas, Ph.D.
Školitel:
Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D.
Oponenti:
Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D.
prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc.
Id práce:
104229
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická chemie (DFCH4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
14. 9. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Ondřej Holas Školitel Doc. RNDr. Veronika Opletalová Ph.D. Název disertační práce Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních modulátorů acetylcholinesterasy Tato disertační práce se zabývá hledáním vztahů mezi strukturou a účinností sloučenin schopných modulovat aktivitu acetylcholinesterasy. Pro hodnocení reaktivační účinnosti byl použit standardní titrimetrický in vitro test využívající jako zdroj enzymu homogenát mozku laboratorního potkana. Později byl navržen test vycházející ze spektrofotometrie dle Ellmana. Pro hodnocení inhibiční účinnosti byl navržen in vitro test rovněž využívající princip spektrofotometrie dle Ellmana. Aldoximové reaktivátory se používají jako kauzální antidota v případě otrav organofosforovými sloučeninami. Organofosforové sloučeniny jsou rozšířenou skupinou látek používaných v zemědělství jako pesticidy, v průmyslu jako inhibitory hoření a změkčovadla. V minulosti byly vyvinuty pro válečné účely jako nervově paralytické látky. Mechanismus toxicity těchto látek spočívá v inhibici acetylcholinesterasy cestou kovalentní vazby na hydroxyl Ser203 aktivního místa. Žádný z dnes dostupných reaktivátorů není schopen reaktivovat acetylcholinesterasu inhibovanou všemi typy organofosforovými sloučenin. Byl proveden screening řady sérií biskvartérních reaktivátorů a výsledky byly srovnány se známými reaktivátory. Byly navrženy vztahy mezi strukturou a účinkem pro reaktivaci acetylcholinesterasy inhibované jednotlivými inhibitory. Reverzibilní inhibitory AChE jsou dnes známými léčivy používanými pro terapii celé řady onemocnění jako MG a AD. V rámci řešení této práce bylo testováno několik sérií biskvartérních inhibitorů a inhibitorů odvozených od struktury tetrahydroakridinu. Výsledky IC50 proti lidské AChE a BuChE byly porovnány se známými léčivy a byly navrženy vztahy mezi strukturou a účinností.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Candidate Mgr. Ondřej Holas Supervisor Doc. RNDr. Veronika Opletalová Ph.D. Title of Doctoral Thesis The relationship between structure and activity of potential modulators of acetylcholinesterase The Ph. D. thesis is focused on finding structure activity relationships for the acetylcholinesterase activity modulating compounds. Standard in vitro test using rat brain homogenate as the source of acetylcholinesterase was chosen for enzyme activity assay. Later, the procedure employing the colorimetric approach according to Ellman was developed. New procedure for inhibitory efficacy assessment based on Ellmanʼs method was designed as well. Aldoxime reactivators are mainly used as the causal antidotes of organophosphorus compounds intoxications. Organophosphorus compounds are widely used for agricultural purposes as pesticides, and in the industry as a plasticizers or flame retardants. Beside the peaceful purposes, they were also developed as nerve agents applicable for chemical warfare. Toxic mechanism of the compounds is formation of covalent bond with serine (Ser203) hydroxyl in active site of acetylcholinesterase. Unfortunately, none of the currently used reactivators is able to reactivate acetylcholinesterase inhibited by variety of organophosphorus compounds. Screening of several series of bisquaternary reactivators was performed, and the results were compared to the known reactivators. SAR of the tested reactivators against various inhibitors were proposed. Reversible AChE inhibitors are known as a treatment of several disorders such as mysthenia gravis and Alzheimer disease. Several series of bisquaternary inhibitors and tetrahydroacridine based inhibitors were assessed. The IC50 results for human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase were compared to the known inhibitors, and the SAR studies were performed accordingly.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Ondřej Holas, Ph.D. 755 kB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Ondřej Holas, Ph.D. 6.83 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Ondřej Holas, Ph.D. 22 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Ondřej Holas, Ph.D. 19 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. 168 kB
Stáhnout Posudek oponenta Doc.PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. 164 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. 171 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc.RNDr. Jiří Hartl, CSc. 253 kB