velikost textu

In silico studium interakcí cholinesteras s jejich modulátory a návrh nových látek tohoto typu

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
In silico studium interakcí cholinesteras s jejich modulátory a návrh nových látek tohoto typu
Název v angličtině:
In silico studies of cholinesterases interactions with their modulators and design of new compounds of this type
Typ:
Disertační práce
Autor:
Mgr. Jiří Binder
Školitel:
Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D.
Oponenti:
doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.
Konzultant:
PharmDr. Daniel Jun, Ph.D.
Id práce:
104226
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy (16-16190)
Program studia:
Farmacie (P5206)
Obor studia:
Farmaceutická chemie (DFCH4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
17. 6. 2015
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Příloha práce byla vyloučena ze zveřejnění.
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Mgr. Jiří Binder Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název dizertační práce: In silico studium interakcí cholinesteras s jejich modulátory a návrh nových látek tohoto typu Počítačové modelování je významným nástrojem současného vědeckého výzkumu. Umožňuje studovat strukturu, konformace, dynamiku a vzájemné nevazebné interakce biologického systému. Hlavním cílem je nalezení energeticky nejvýhodnější konformace pomocí minimalizace energie systému. Z takto vypočtených hodnot můžeme předpovědět ztrátu aktivity pro určité analogické sloučeniny, což umožňuje snížit počet látek, které by bylo zapotřebí následně syntetizovat. Molekulové modelování se podílí na popisu interakcí ligandů s většími systémy a zlepšuje tak orientaci v milionech aktivních látek, které by mohly být využity jako potenciální léčivo. Stává se tak významnou součástí farmaceutického průmyslu. Cílem této práce bylo ověřit vybranou metodiku počítačové predikce ligand-protein komplexů, pomocí molekulárního dockingu získat popis základních interakcí modulátorů cholinesteras s těmito enzymy a na základě těchto poznatků navrhnout strukturu nového účinného inhibitoru acetylcholinesterasy. Pro in silico testování byly použity modulátory syntetizované v rámci této práce, předcházející diplomové práce, sloučeniny připravené studenty ve spolupráci Katedry farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutické fakulty Univerzity Karlovy a Katedry toxikologie Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany a také široce používané modulátory acetylcholinesterasy. Validace metody byla provedena na několika krystalových strukturách. Získané výsledky byly využity k popisu základních vztahů mezi strukturou, způsobem interakce a afinitou k enzymu. Podle výsledných parametrů bylo navrženo několik potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy. Byla popsána jejich interakce s enzymem a vypočteny jejich fyzikální charakteristiky. Tyto látky je možné využít v profylaxi otrav nervově paralytickými látkami nebo léčbě Alzheimerovy choroby či myasthenia gravis. Výsledky práce byly publikovány v odborných časopisech a prezentovány formou posterů na odborných konferencích v České Republice i v zahraničí.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical analysis Candidate: Mgr. Jiří Binder Supervisor: Assoc. Prof. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: In silico studies of cholinesterases interactions with their modulators and design of new compounds of this type Computer modeling is an important tool of contemporary scientific research. It allows to study the structure, conformation, dynamics and mutual interaction of nonbinding interactions of a biological system. The main objective is to find the best energy conformations by minimizing the energy of the system. On the base of these calculated values, one can predict the loss of activity for certain analogous compounds, thus reducing the number of materials that would be needed to subsequently synthesize. A molecular modeling contributes to describe the interactions of ligands with larger systems and improves the orientation in millions of active substances that could be used as potential drug. It becomes an important part of the pharmaceutical industry. The aim of this study was to verify the selected methodology of computer prediction of protein-ligand complexes, to obtain a description of the basic interactions of the modulators of cholinesterase enzymes by molecular modeling, and on the basis of this knowledge to design the structure of a new potent inhibitor of acetylcholinesterase. For the in silico testing, the modulators synthesized in the present thesis and in the previous diploma thesis, compounds prepared by students in collaboration with the Department of Pharmaceutical Chemistry Pharmaceutical and Pharmaceutical analysis, Faculty of Charles University and the Department of Toxicology, Faculty of Military Health Sciences, University of Defence, and also widely used acetylcholinesterase modulators were used. The method validation was performed at several crystal structures. The obtained results were used to describe the relationships between the basic structure and a manner of interaction and the affinity for the enzyme. According to endpoints some several potential inhibitors of acetylcholinesterase were obtained. Their interaction with the enzyme was described and their physical characteristics were calculated, too. These substances can be used in the prophylaxis of nerve agent poisoning or treating Alzheimer's disease or myasthenia gravis. The results were published in scientific journals and presented as posters at scientific conferences in Czech Republic and abroad.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Mgr. Jiří Binder 6.26 MB
Stáhnout Příloha k práci Mgr. Jiří Binder 1.88 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Mgr. Jiří Binder 236 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Mgr. Jiří Binder 237 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Doc.RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. 190 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D. 76 kB
Stáhnout Posudek oponenta Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. 752 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Prof.PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. 427 kB