velikost textu

Modifikace fyzikálně-chemických vlastností biologicky aktivních látek

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Modifikace fyzikálně-chemických vlastností biologicky aktivních látek
Název v angličtině:
Modification of Physico-Chemical Properties of Biologically Active Compounds
Typ:
Disertační práce
Autor:
PharmDr. Zbyněk Oktábec, Ph.D.
Školitel:
Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.
Oponenti:
prof. RNDr. Pavel Matějka, DrSc.
prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc.
Konzultant:
Doc. PharmDr. Josef Jampílek, Ph.D.
Id práce:
104129
Fakulta:
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové (FaF)
Pracoviště:
Katedra organické a bioorganické chemie (16-16120)
Program studia:
Organická chemie (P1402)
Obor studia:
Bioorganická chemie (DB4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
10. 2. 2012
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Jazyk práce:
Čeština
Abstrakt:
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát PharmDr. Zbyněk Oktábec Školitel prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Název disertační práce Modifikace fyzikálně-chemických vlastností biologicky aktivních látek Většina nově vznikajících biologicky aktivních látek (API) patří do 2. až 4. třídy BCS klasifikace, tj. do skupin, které mají problematickou permeabilitu a/nebo rozpustnost. Tato práce se zabývá modifikacemi fyzikálně-chemických vlastností modelových biologicky aktivních látek. První skupinou zvolenou pro tyto modifikace byly bisfosfonáty, a to ibandronát a risedronát. Pomocí racionálního výběru kokrystalizačních partnerů byly připravovány kokrystaly modelových API s kokrystalizačními partnery ze skupiny monosacharidů a jejich derivátů. Charakterizace vzniklého kokrystalu/kokrystalů probíhala pomocí dostupných metod pevné fáze: NIR, Ramanovy spektrometrie, 31P 13C CP/MAS NMR, a v případě kokrystalů soli risedronátu také pomocí CP/MAS NMR, XRPD a DSC. Z připravených vzorků ibandronátu byl potvrzen pouze jediný pozitivní vzorek, kde byl jako kokrystalizační partner použit fenyl-β-D-galaktopyranosid. Tento byl následně podroben PAMPA experimentům pro hodnocení jeho permeability. Bohužel se však neprokázal předpoklad, že by tento měl vyšší permeabilitu než použité standardy. Pokusy zahrnující risedronát bohužel neposkytly žádaný výsledek, podařilo se však připravit nový polymorf risedronátu. Druhou skupinou byly steroidní sloučeniny, antagonisté receptoru pro angiotenzin II (ARBs, sartany) a alaptid. Cílem modifikace modelových steroidů a sartanů bylo získání komplexů s deriváty pektinu vyznačující se vyšší rozpustností než mateřská API. Bylo tak připraveno a charakterizováno pomocí NIR a Ramanovy spektrometrie několik desítek vytvořených nových entit se zlepšenou rozpustností. V případě steroidních látek byla také prokázána schopnost připravených komplexů uvolnit API až při vyšším pH; komplexy byly tedy dostatečně stabilní při nízkých hodnotách pH a umožnily cílené uvolňování API ve střevě. V případě alaptidu se rovněž primárně jednalo o zvýšení rozpustnosti ve vodě jednak přípravou nanosuspenze, jednak přípravou stabilních komplexů alaptidu s běžnými excipienty. Připravené nanočástice byly charakterizovány přístrojem NANOPHOX a získané, ve vodě výrazně rozpustnější, komplexy alaptid-excipient byly charakterizovány pomocí NIR. Dále byla zkoumána možnost ovlivnit prostupnost alaptidu přes membrány. PAMPA experimenty prokázaly zlepšený průnik jak nanosuspenze, tak i některých komplexů alaptid-excipient, naopak pokusy s využitím Franzovy cely prokázaly, že některé komplexy alaptid-excipient prostupují mnohonásobně lépe přes kůži než mikronizovaný alaptid nebo nano-alaptid. Modifikace prostupu alaptidu přes membrány byla rovněž hodnocena z topických farmaceutických kompozic, kde byl nalezen extrémní vliv použitého vehikula.
Abstract v angličtině:
ABSTRACT Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Inorganic and Organic Chemistry Candidate PharmDr. Zbyněk Oktábec Supervisor prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Title of Thesis Modification of Physico-Chemical Properties of Biologically Active Compounds The majority of newly developed biologically active compounds (API) belong to the 2. – 4. BCS class, i.e. groups that have problematic permeability and/or solubility. This work deals with modifications of the physico-chemical properties of model biologically active substances. The first group selected for these modifications were bisphosphonates – ibandronate and risedronate. By using a rational selection of co-crystallisation partners, co-crystals of model APIs were prepared with co-crystallisation partners from the group of monosaccharides and their derivatives. Available solid state analytical methods – NIR, Raman spectroscopy, 31P CP/MAS NMR – were used for the 13C characterization of the resulting cocrystal(s), and in the case of co-crystals of risedronate salt, CP/MAS NMR, XRPD and DSC were used. There was only one positive sample among all the prepared samples of co-crystals of ibandronate salt, and that was with the use of phenyl-β-D- galactopyranoside as a co-crystallisation partner. PAMPA experiments were undertaken to evaluate its permeability. It unfortunately failed to prove the assumption that the prepared co-crystal would had a higher permeability than the used standards. Experiments involving risedronate unfortunately did not provide the desired result, but it was managed to prepare a new polymorph of risedronate. The second group consisted of steroid compounds, angiotensin II receptor antagonists (ARBs, sartans) and alaptid. Focus was aimed at the formation of complexes with higher solubility than the parent APIs. It was prepared and by means of NIR and Raman spectroscopy characterized tens of successfully created new entities with improved solubility. It was proved, that in the case of steroid substances, the capability of releasing of the API in higher pH; the complex API – excipient was stable at low pH values, thus it provided the targeted release in the intestine. Alaptid water-solubity was to be increased by formation of nanosuspension and preparation of stable complexes of alaptid with conventional excipients. Prepared nanoparticles were characterised by NANOPHOX device and the obtained complexes with much higher water-solubility were characterized by NIR. Further, it was investigated the possibility to affect the penetration through membranes. PAMPA experiments shown better penetration abilities of both nanosuspension and some complexes of alaptid – excipient. On the contrary, experiment with Franz diffusion cell shown that the complexes API –excipient penetrates through skin much better then both micronized and nanosized alaptid. Modification of penetration was also evaluated from topical pharmaceutical compositions and extreme effect of used vehiculum was discovered.
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce PharmDr. Zbyněk Oktábec, Ph.D. 19.02 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce PharmDr. Zbyněk Oktábec, Ph.D. 51 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky PharmDr. Zbyněk Oktábec, Ph.D. 57 kB
Stáhnout Posudek vedoucího Prof.RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. 78 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Pavel Matějka, DrSc. 281 kB
Stáhnout Posudek oponenta prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc. 155 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby Doc. RNDr. Věra Klimešová, CSc. 129 kB